未治療の HIV/C 型肝炎薬使用者におけるラルテグラビルとプロテアーゼ阻害剤を比較した安全性と有効性の研究

ラルテグラビルは HIV-1 インテグラーゼ阻害剤で、現在治療経験のある HIV-1 患者への使用が認可されており、最近では治療経験のない患者への使用が承認されました。 最近のデータでは、抗レトロウイルス治療（ART）歴のないラルテグラビル治療を受けた患者のウイルス学的反応は、96週時点でエファビレンツベースの治療（テノホビル/ラミブジンと併用）と同等であったことが示されている。 さらに、ラルテグラビルはより優れた免疫学的効果を示し、有害な副作用が少なく、脂質レベルに対して中立的な効果を示しました。 第一選択使用に対するさらなる支持は、ウイルス学的および免疫学的に非劣性を示した未治療の患者を対象に、ラルテグラビルとエファビレンツベースの治療法（テノホビル/エムトリシタビン併用）を比較したSTARTMRK第III相試験のサブグループ解析の最近の48週間のデータからもたらされる。ラルテグラビルの有効性。 ラルテグラビル群では全体的および薬剤関連の臨床有害事象が大幅に減少し、B 型肝炎および/または C 型肝炎の同時感染患者でも同様の安全性プロファイルが得られました。 これらの発見は、初期治療の構成要素としてラルテグラビルを使用することが、C型肝炎などの重篤な併存疾患を有する患者や、抗レトロウイルス薬と他の薬剤との相互作用が懸念される状況において有益である可能性を示唆している。

注射薬物使用者 (IDU) は、HIV 治療において大きな課題を抱えている患者グループの代表です。 管理の困難は、薬物乱用だけでなく、社会的不安定性や精神疾患の併存率が高いことによっても生じます。 さらに、この患者グループの多くは C 型肝炎に重感染しています。 これらの交絡因子は、治療の遵守、そして最終的には治療の有効性に悪影響を及ぼし、抗レトロウイルス薬を処方する際の医師の認識に影響を与える可能性があります。 メサドンの併用療法は、潜在的な副作用や抗レトロウイルス薬との相互作用のため、HIV 治療をさらに複雑にします。 しかし、メサドン維持療法は患者を一貫した医療に参加させる重要な機会でもあり、抗レトロウイルス治療へのアドヒアランスを改善し、ウイルス抑制を改善することが示されています。

IDU における HIV と C 型肝炎ウイルス (HCV) の同時感染の発生率は高くなります。 米国疾病管理予防センターによると、米国の IDU の 50 ～ 90% が HIV/C 型肝炎に重複感染していると推定されています。 HIV の同時感染は、HCV 感染の自然経過を悪化させます。 HCV 単独感染と比較した HCV 肝疾患の進行に対する HIV の影響のメタ分析では、HIV 同時感染による末期肝疾患 (ESLD) および肝硬変の相対リスクは 6.14 であることが判明しました。それぞれ2.07。 HCV 肝疾患に関しては、HIV の治療に困難が生じます。 薬物の肝毒性は、適切な抗レトロウイルス薬レジメンを選択する際の主要な懸念事項です。 この患者グループにおける治療を最適化するには、レトロウイルスの抑制と肝臓への副作用の最小限化との間のバランスが必要です。

ラルテグラビルは、主にウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ 1A1 (UGT1A1) アイソザイムを介した肝臓のグルクロン酸抱合によって代謝されます。 少量の成分が腎臓から排泄されます (約 9%)。 薬物動態、安全性、忍容性に関する 3 件の二重盲検無作為化研究において、ラルテグラビルは 7 ～ 12 時間の最終半減期で急速に吸収されることが判明しました。 それは、５０％ヒト血清中で９５％阻害濃度（ＩＣ９５）＝３３ｎＭの強力なインビトロ阻害を示した。 さまざまな投与計画の薬物動態分析により、100mg 以上の複数回投与を 1 日 2 回投与することが支持されました。 1日1回の投与を調査した研究の結果は保留中である。

他の肝臓代謝経路と比較して、肝機能障害が UGT1A1 代謝に影響を与える可能性は低いです。 最近の研究では、20 人の HIV 陰性患者 (中等度の肝不全患者 10 人および健康な対照 10 人) を対象に、ラルテグラビルの薬物動態に対する肝障害の影響が評価されました。 時間ゼロから無限大までの濃度時間曲線の下の面積の幾何平均比 (GMR: 中等度の肝機能不全を有するグループの平均値/健康な対照の平均値) および 90% 信頼区間 (CI) (AUC0- ∞) ）、血漿中の薬物の最大濃度（Cmax）、および12時間での濃度（C12）は、0.86（90％CI、0.41、1.77）、0.63（90％CI、0.23、1.70）、および1.26（90％）でした。 CI、0.65、2.43）。 研究著者らは、肝障害はラルテグラビルの薬物動態に臨床的に重大な影響を与えず、したがって軽度から中等度の肝不全には用量調整は必要ないと判断した。

アタザナビルなどのプロテアーゼ阻害剤は、肝臓のシトクロム P450 (CYP) 3A アイソザイムを介して広範囲に代謝されます。 肝不全患者では、PI の用量調整や代替療法の検討が必要になる場合があります。 アタザナビルは CYP3A の強力な阻害剤でもあるため、薬物相互作用を引き起こす可能性があります。

抗レトロウイルス療法による心臓への悪影響に関する懸念が最近浮上しています。 プロテアーゼ阻害剤は、脂質異常症が部分的に原因となる心筋梗塞のリスク増加と関連しています。 リトナビルで強化されたアタザナビルは、脂質レベルへの影響が穏やかであり、また 1 日 1 回の投与が簡単であるため、IDU における併用療法の一部として一般的に使用されています。 しかし、他の関連危険因子があり、高ビリルビン血症による不耐症も問題です。

IDU における QT 延長症候群やトルサード・ド・ポワントの報告にも懸念が高まっています。 この患者グループには、感受性を高めるいくつかの危険因子があります。 メサドンは、心臓カリウムチャネルの阻害を通じてQT延長症候群やトルサード・ド・ポワントを引き起こすことがよく知られており、その主成分はヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー遺伝子（HERG）によってコードされている。 臨床的には発現していないが、誘発事象によって不整脈に対する脆弱性を与える可能性がある複数の HERG 多型が同定されています。 プロテアーゼ阻害剤も QT 延長を引き起こす可能性があります。 これは、HERG チャネルに対する直接的な効果、または CYP3A の阻害による他の薬剤の効果の増強、あるいはその両方によって媒介される可能性があります。 プロテアーゼ阻害剤とメサドンの同時使用は、QT 延長のさらなるリスクを引き起こす可能性があり、最近いくつかの症例が報告されています。 さらに、C型肝炎との同時感染もQT間隔を延長させることが認められています。

ラルテグラビルは、ヒトでは治療量を超える単回用量で、また動物モデルでは複数回用量で QT 間隔に影響を与えないことが示されています。 また、インビトロでの HERG 電流の阻害は無視できる程度であり、シトクロム P450 酵素にはほとんどまたはまったく影響を及ぼさないことがわかっています。

要約すると、有効なウイルス学的および免疫学的反応、肝障害における安全な使用、CYP酵素の非阻害、QT効果の欠如、良好な脂質および副作用プロファイルは、ラルテグラビルがこの患者の第一選択治療の好ましい選択肢である可能性があることを示している。グループ。

この研究は、ラルテグラビル（Isentress™）の有効性、安全性、忍容性をプロテアーゼ阻害剤ベースの治療法であるアタザナビル/リトナビル（Reyataz™/ Norvir™) は、未治療の HIV/C 型肝炎に重複感染し、メサドンを受けている注射薬物使用者を対象としています。 薬物治療クリニックに通っている患者、メサドン維持療法を受けている患者、抗レトロウイルス療法（ART）を受けるための標準基準を満たしている患者、およびその他の研究固有の適格基準をすべて満たしている患者が研究に参加するよう招待される。

研究に参加する意思があり、すべての研究治療と手順に従うことに同意する適格な患者は、以下のいずれかの治療に無作為に割り当てられます。

1. ラルテグラビル 400mg を 1 日 2 回経口投与。また
2. アタザナビル/リトナビル 300mg/100mg を 96 週間の治療期間にわたって 1 日 1 回経口投与。

推奨ガイドラインに従って、両方の治療計画はテノホビルとエムトリシタビンのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）バックボーンと組み合わされますが、治験責任医師または他の医学的に資格のある指定者の裁量に従って、毒性のために変更される可能性があります。

研究全体を完了した被験者の総研究期間は約 100 週間となります。 この期間中、被験者は、ベースライン、第4、12、24、36、48、60、72、84および96週目に11回の研究来院と、治療完了4週間後の研究終了時の来院のためにクリニックに通うことになる。

この研究への被験者の参加は、研究終了訪問（または該当する場合は早期撤退訪問）後に終了します。 被験者がこの研究への参加を完了すると、この患者集団に対する日常的な標準治療に従って治療されます。

研究手順が実施される前に、書面によるインフォームドコンセントが得られます。 患者は治療開始前に最初のベースライン評価を受けます。 これには、病歴、身体検査、心電図が含まれます。 ベースライン臨床検査には、耐性プロファイル、CD4 数、ウイルス量、C 型肝炎の状態、全血球数、肝臓血液検査、腎臓プロファイルが含まれます。

患者は、治療の有効性、安全性、忍容性、およびコンプライアンスについて、開始後4、12、24、36、48、60、72、84および96週間後に再評価される。 治療に対するウイルス学的および免疫学的反応を評価するためにフォローアップの血液検査が行われるほか、C型肝炎の状態、肝臓/腎臓の毒性、血液学的異常を検出するために定期的な血液検査が行われます。 QT 異常の ECG 評価は、ベースラインと 4、12、48、96 週目に実行されます。 フォローアップの安全訪問は、治療完了の 4 週間後に行われます。 有害事象のモニタリングは、この患者集団に対する標準医療に従って、研究期間中および治療の継続を通じて行われ、患者がそれぞれの施設で研究を完了した後も維持される。