Studio sulla sicurezza e l'efficacia che confronta Raltegravir con un inibitore della proteasi in consumatori di droghe HIV/epatite C naïve al trattamento

Raltegravir è un inibitore dell'integrasi dell'HIV-1 attualmente autorizzato per l'uso in pazienti HIV-1 con esperienza di trattamento e recentemente approvato per l'uso in pazienti naïve al trattamento. Dati recenti hanno dimostrato che la risposta virologica nei pazienti trattati con raltegravir senza storia di trattamento antiretrovirale (ART) era uguale alla terapia a base di efavirenz a 96 settimane (combinata con tenofovir/lamivudina). Inoltre, raltegravir ha dimostrato un maggiore effetto immunologico, ha avuto meno effetti collaterali avversi e ha avuto un effetto neutro sui livelli lipidici. Ulteriore supporto per l'uso di prima linea viene dai recenti dati a 48 settimane di un'analisi di sottogruppo dello studio STARTMRK di fase III che ha confrontato raltegravir con la terapia a base di efavirenz (con tenofovir/emtricitabina) in pazienti naïve al trattamento che hanno mostrato valori virologici e immunologici non inferiori efficacia con raltegravir. Ci sono stati significativamente meno eventi avversi clinici complessivi e correlati al farmaco nel gruppo trattato con raltegravir e un profilo di sicurezza simile nei pazienti con co-infezione da epatite B e/o C. Questi risultati suggeriscono che l'uso di raltegravir come componente della terapia iniziale potrebbe essere utile nei pazienti con comorbilità significative come l'epatite C e in situazioni in cui vi è preoccupazione per le interazioni tra antiretrovirali e altri farmaci.

I consumatori di droga per via parenterale (IDU) rappresentano un gruppo di pazienti in cui ci sono sfide formidabili nel trattamento dell'HIV. Le difficoltà nella gestione derivano non solo dall'abuso di sostanze, ma anche dagli alti tassi di instabilità sociale e comorbilità psichiatriche. Inoltre, molti in questo gruppo di pazienti hanno una coinfezione da epatite C. Questi fattori di confusione hanno un impatto negativo sull'aderenza e, in ultima analisi, sull'efficacia del trattamento e possono influenzare la percezione del medico quando prescrive antiretrovirali. La terapia concomitante con metadone complica ulteriormente il trattamento dell'HIV a causa dei suoi potenziali effetti collaterali e delle interazioni con gli antiretrovirali. Tuttavia, la terapia di mantenimento con metadone rappresenta anche un'importante opportunità per coinvolgere i pazienti in cure mediche coerenti e ha dimostrato di migliorare l'aderenza al trattamento antiretrovirale e quindi la soppressione virale.

L'incidenza della coinfezione da HIV e virus dell'epatite C (HCV) negli IDU è elevata. Secondo il Center for Disease Control and Prevention, circa il 50-90% degli IDU negli Stati Uniti è co-infettato da HIV/epatite C. La coinfezione da HIV aggrava il decorso naturale dell'infezione da HCV. In una meta-analisi dell'effetto dell'HIV sulla progressione della malattia epatica da HCV rispetto alla mono-infezione da HCV, il rischio relativo di malattia epatica allo stadio terminale (ESLD) e cirrosi con la co-infezione da HIV è risultato pari a 6,14 e 2.07, rispettivamente. Sorgono difficoltà nel trattamento dell'HIV rispetto alla malattia epatica da HCV. L'epatotossicità dei farmaci è una delle principali preoccupazioni nella selezione di un regime antiretrovirale appropriato. L'ottimizzazione della terapia in questo gruppo di pazienti richiede un equilibrio tra la soppressione retrovirale e la riduzione al minimo degli effetti collaterali epatici.

Raltegravir è metabolizzato prevalentemente per glucuronidazione epatica attraverso l'isoenzima uridina difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1). Un piccolo componente viene escreto per via renale (~9%). In tre studi randomizzati in doppio cieco di farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità, è stato riscontrato che raltegravir viene rapidamente assorbito con un'emivita terminale di 7-12 ore. Ha mostrato una potente inibizione in vitro con una concentrazione inibitoria del 95% (IC95) = 33 nM nel siero umano al 50%. Le analisi farmacocinetiche di vari regimi di dosaggio hanno supportato l'uso di due dosi giornaliere di dosi multiple di 100 mg e superiori. I risultati di uno studio che indaga la somministrazione una volta al giorno sono in attesa.

È meno probabile che la compromissione epatica influisca sul metabolismo dell'UGT1A1 rispetto ad altre vie metaboliche del fegato. Uno studio recente ha valutato l'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di raltegravir in 20 pazienti HIV-negativi (dieci pazienti con insufficienza epatica moderata e dieci controlli sani abbinati). I rapporti della media geometrica (GMR: valore medio per il gruppo con insufficienza epatica moderata/valore medio per i controlli sani) e gli intervalli di confidenza al 90% (IC) per l'area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero all'infinito (AUC0-∞ ), la concentrazione massima del farmaco nel plasma (Cmax) e la concentrazione a 12 ore (C12) erano 0,86 (90% CI, 0,41, 1,77), 0,63 (90% CI, 0,23, 1,70) e 1,26 (90% CI, 0,23, 1,70) CI, 0,65, 2,43), rispettivamente. Gli autori dello studio hanno determinato che l'insufficienza epatica non ha prodotto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di raltegravir e pertanto non sono necessari aggiustamenti della dose per l'insufficienza epatica da lieve a moderata.

Gli inibitori della proteasi, come l'atazanavir, sono ampiamente metabolizzati attraverso gli isoenzimi epatici del citocromo P450 (CYP) 3A. Nei pazienti con insufficienza epatica, possono essere necessari aggiustamenti della dose dei PI o considerazione di terapie alternative. L'atazanavir è anche un potente inibitore del CYP3A e quindi può potenzialmente causare interazioni farmacologiche.

Recentemente sono emerse preoccupazioni riguardanti gli effetti cardiaci avversi della terapia antiretrovirale. Gli inibitori della proteasi sono stati associati ad un aumentato rischio di infarto del miocardio, parzialmente dovuto alla dislipidemia. L'atazanavir potenziato con ritonavir è comunemente usato come parte del trattamento di combinazione negli IDU a causa del suo modesto effetto sui livelli lipidici e anche per la semplicità del dosaggio una volta al giorno. Tuttavia, ha altri fattori di rischio associati e anche l'intollerabilità dovuta all'iperbilirubinemia è un problema.

C'è anche una crescente preoccupazione per le segnalazioni di sindrome del QT lungo e torsione di punta negli IDU. Questo gruppo di pazienti ha diversi fattori di rischio che ne aumentano la suscettibilità. È ben noto che il metadone causa la sindrome del QT lungo e le torsioni di punta attraverso l'inibizione di un canale del potassio cardiaco, il componente principale del quale è codificato dal gene umano dell'etere-a-go-go (HERG). Sono stati identificati più polimorfismi HERG che sono clinicamente silenti ma possono conferire vulnerabilità all'aritmia a causa di un evento scatenante. Gli inibitori della proteasi possono anche causare un prolungamento dell'intervallo QT. Questo può essere mediato da effetti diretti sui canali HERG o potenziando gli effetti di altri farmaci attraverso l'inibizione del CYP3A, o entrambi. L'uso concomitante di inibitori della proteasi e metadone potrebbe comportare un rischio additivo di prolungamento dell'intervallo QT e recentemente sono stati segnalati alcuni casi. Inoltre, è noto che la co-infezione con l'epatite C prolunga l'intervallo QT.

È stato dimostrato che raltegravir non ha alcun effetto sull'intervallo QT in una singola dose sovraterapeutica nell'uomo e in dosi multiple in un modello animale. Presenta anche un'inibizione trascurabile della corrente HERG in vitro ed è stato riscontrato che ha poco o nessun effetto sugli enzimi del citocromo P450.

In sintesi, l'efficace risposta virologica e immunologica, l'uso sicuro nell'insufficienza epatica, la non inibizione degli enzimi CYP, la mancanza di effetto QT e il profilo lipidico e degli effetti collaterali favorevoli indicano che il raltegravir potrebbe essere un'opzione preferita per il trattamento di prima linea in questo paziente gruppo.

Questo studio sarà condotto come uno studio pilota randomizzato, multicentrico, in aperto, condotto da un investigatore di fase 4 per confrontare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di raltegravir (Isentress™) con la terapia a base di inibitori della proteasi atazanavir/ritonavir (Reyataz™/ Norvir™) in consumatori di stupefacenti per via parenterale naïve al trattamento, co-infetti da HIV/epatite C che ricevono metadone. I pazienti che stanno frequentando una clinica per il trattamento della droga, che sono in terapia di mantenimento con metadone, che soddisfano i criteri standard per ricevere la terapia antiretrovirale (ART) e che soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità specifici dello studio saranno invitati a partecipare allo studio.

I pazienti idonei, che sono disposti a partecipare allo studio e che accettano di rispettare tutti i trattamenti e le procedure dello studio, saranno randomizzati al trattamento con:

1. Raltegravir 400 mg PO due volte al giorno; O
2. Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg PO una volta al giorno per un periodo di trattamento di 96 settimane.

Secondo le linee guida raccomandate, entrambi i regimi di trattamento saranno combinati con un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) di tenofovir ed emtricitabina, ma possono essere modificati a causa di tossicità a discrezione dello sperimentatore o di altro designato dal punto di vista medico.

La durata totale dello studio per i soggetti che completano l'intero studio sarà di circa 100 settimane. Durante questo periodo i soggetti frequenteranno la clinica per 11 visite di studio al basale, settimane 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 e 96 e una visita di fine studio, 4 settimane dopo il completamento del trattamento.

La partecipazione dei soggetti a questo studio terminerà dopo la visita di fine studio (o visita di ritiro anticipato se applicabile). Una volta che i soggetti avranno completato la loro partecipazione a questo studio, saranno trattati secondo le cure standard di routine per questa popolazione di pazienti.

Il consenso informato scritto sarà ottenuto prima che venga condotta qualsiasi procedura di studio. I pazienti avranno una valutazione iniziale di base prima dell'inizio del trattamento. Ciò includerà una storia medica, un esame fisico e un elettrocardiogramma. I test di laboratorio di base includeranno un profilo di resistenza, conta dei CD4, carica virale, stato dell'epatite C, emocromo completo, esami del sangue del fegato e profilo renale.

I pazienti saranno rivalutati a 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 e 96 settimane dopo l'inizio del trattamento per l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la compliance del trattamento. Saranno eseguiti esami del sangue di follow-up per valutare la risposta virologica e immunologica al trattamento, nonché esami del sangue di routine per rilevare lo stato dell'epatite C, tossicità epatiche / renali e anomalie ematologiche. La valutazione dell'ECG per le anomalie del QT verrà eseguita al basale e alle settimane 4, 12, 48 e 96. Verrà condotta una visita di sicurezza di follow-up 4 settimane dopo il completamento della terapia. Il monitoraggio degli eventi avversi avverrà per tutto il periodo dello studio e la continuità delle cure, come da cure mediche standard per questa popolazione di pazienti, verrà mantenuta dopo che i pazienti avranno completato lo studio presso i rispettivi centri.