Étude d'innocuité et d'efficacité comparant le raltégravir à un inhibiteur de la protéase chez des toxicomanes anti-VIH/hépatite C naïfs de traitement

Le raltégravir est un inhibiteur de l'intégrase du VIH-1 qui est actuellement homologué pour une utilisation chez les patients VIH-1 prétraités et récemment approuvé pour une utilisation chez les patients naïfs de traitement. Des données récentes ont montré que la réponse virologique chez les patients sous raltégravir sans antécédent de traitement antirétroviral (TAR) était égale à celle d'un traitement à base d'éfavirenz à 96 semaines (en association avec ténofovir/lamivudine). De plus, le raltégravir a démontré un plus grand effet immunologique, a eu moins d'effets secondaires indésirables et a eu un effet neutre sur les taux de lipides. Un soutien supplémentaire à l'utilisation en première intention provient de données récentes sur 48 semaines d'analyses de sous-groupes de l'étude de phase III STARTMRK comparant le raltégravir à un traitement à base d'éfavirenz (avec ténofovir/emtricitabine) chez des patients naïfs de traitement qui ont montré des résultats virologiques et immunologiques non inférieurs. efficacité avec le raltégravir. Il y a eu significativement moins d'événements indésirables cliniques globaux et liés au médicament dans le groupe raltégravir et un profil d'innocuité similaire chez les patients co-infectés par l'hépatite B et/ou C. Ces résultats suggèrent que l'utilisation du raltégravir comme composant du traitement initial pourrait être bénéfique chez les patients présentant des comorbidités importantes telles que l'hépatite C et dans les situations où l'on craint des interactions entre les antirétroviraux et d'autres médicaments.

Les utilisateurs de drogues injectables (UDI) représentent un groupe de patients où les défis du traitement du VIH sont redoutables. Les difficultés de prise en charge découlent non seulement de la toxicomanie, mais aussi des taux élevés d'instabilité sociale et de comorbidités psychiatriques. De plus, de nombreux patients de ce groupe ont une co-infection par l'hépatite C. Ces facteurs de confusion ont un impact négatif sur l'observance et, en fin de compte, sur l'efficacité du traitement et peuvent affecter la perception du médecin lors de la prescription d'antirétroviraux. La thérapie concomitante à la méthadone complique davantage le traitement du VIH en raison de ses effets secondaires potentiels et de ses interactions avec les antirétroviraux. Cependant, le traitement d'entretien à la méthadone représente également une occasion importante d'impliquer les patients dans des soins médicaux cohérents et il a été démontré qu'il améliore l'adhésion au traitement antirétroviral et donc la suppression virale.

L'incidence de la co-infection par le VIH et le virus de l'hépatite C (VHC) chez les UDI est élevée. On estime que 50 à 90 % des UDI aux États-Unis sont co-infectés par le VIH/hépatite C selon le Center for Disease Control and Prevention. La co-infection par le VIH aggrave l'évolution naturelle de l'infection par le VHC. Dans une méta-analyse de l'effet du VIH sur la progression de la maladie hépatique du VHC par rapport à la mono-infection par le VHC, le risque relatif de maladie hépatique en phase terminale (ESLD) et de cirrhose avec co-infection par le VIH s'est avéré être de 6,14 et 2,07, respectivement. Des difficultés surviennent dans le traitement du VIH par rapport à la maladie hépatique du VHC. L'hépatotoxicité des médicaments est une préoccupation majeure dans le choix d'un traitement antirétroviral approprié. L'optimisation de la thérapie dans ce groupe de patients nécessite un équilibre entre la suppression rétrovirale et la minimisation des effets secondaires hépatiques.

Le raltégravir est principalement métabolisé par glucuronidation hépatique via l'isoenzyme uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). Un petit composant est excrété par les reins (~ 9 %). Dans trois études randomisées en double aveugle sur la pharmacocinétique, l'innocuité et la tolérabilité, le raltégravir s'est avéré être rapidement absorbé avec une demi-vie terminale de 7 à 12 heures. Il a présenté une puissante inhibition in vitro avec une concentration inhibitrice à 95 % (IC95) = 33 nM dans du sérum humain à 50 %. Les analyses pharmacocinétiques de divers schémas posologiques ont soutenu l'utilisation d'une administration biquotidienne de doses multiples de 100 mg et plus. Les résultats d'une étude portant sur l'administration une fois par jour sont en attente.

L'insuffisance hépatique est moins susceptible d'affecter le métabolisme de l'UGT1A1 par rapport aux autres voies métaboliques du foie. Une étude récente a évalué l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du raltégravir chez 20 patients séronégatifs (dix patients présentant une insuffisance hépatique modérée et dix témoins sains appariés). Les rapports des moyennes géométriques (GMR : valeur moyenne du groupe présentant une insuffisance hépatique modérée/valeur moyenne des témoins sains) et les intervalles de confiance (IC) à 90 % pour l'aire sous la courbe concentration-temps du temps zéro à l'infini (ASC0-∞ ), la concentration maximale du médicament dans le plasma (Cmax) et la concentration à 12 h (C12) étaient de 0,86 (IC à 90 %, 0,41, 1,77), 0,63 (IC à 90 %, 0,23, 1,70) et 1,26 (IC à 90 %, 0,23, 1,70). IC, 0,65, 2,43), respectivement. Les auteurs de l'étude ont déterminé que l'insuffisance hépatique ne produisait aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du raltégravir et qu'aucun ajustement posologique n'est donc nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée.

Les inhibiteurs de protéase, tels que l'atazanavir, sont largement métabolisés via les isoenzymes 3A du cytochrome hépatique P450 (CYP). Chez les patients insuffisants hépatiques, des ajustements posologiques des IP ou la prise en compte de thérapies alternatives peuvent être nécessaires. L'atazanavir est également un puissant inhibiteur du CYP3A et peut donc potentiellement provoquer des interactions médicamenteuses.

Des inquiétudes concernant les effets cardiaques indésirables de la thérapie antirétrovirale ont récemment émergé. Les inhibiteurs de la protéase ont été associés à un risque accru d'infarctus du myocarde partiellement dû à la dyslipidémie. L'atazanavir boosté par le ritonavir est couramment utilisé dans le cadre d'un traitement combiné chez les UDI en raison de son effet modeste sur les taux de lipides et également en raison de la simplicité d'une administration une fois par jour. Cependant, il a d'autres facteurs de risque associés et l'intolérance due à l'hyperbilirubinémie est également un problème.

On s'inquiète également de plus en plus des rapports de syndrome du QT long et de torsades de pointes chez les UDI. Ce groupe de patients présente plusieurs facteurs de risque qui augmentent leur sensibilité. La méthadone est bien connue pour provoquer le syndrome du QT long et les torsades de pointes par inhibition d'un canal potassique cardiaque, dont le composant principal est codé par le gène humain éther-a-go-go (HERG). Plusieurs polymorphismes HERG ont été identifiés qui sont cliniquement silencieux mais peuvent conférer une vulnérabilité à l'arythmie par un événement déclencheur. Les inhibiteurs de la protéase ont également le potentiel de provoquer un allongement de l'intervalle QT. Cela peut être médié par des effets directs sur les canaux HERG ou en potentialisant les effets d'autres médicaments par inhibition du CYP3A, ou les deux. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la protéase et de méthadone pourrait poser un risque additif d'allongement de l'intervalle QT et quelques cas ont été signalés récemment. De plus, la co-infection par l'hépatite C est également reconnue pour prolonger l'intervalle QT.

Il a été démontré que le raltégravir n'a aucun effet sur l'intervalle QT en une seule dose suprathérapeutique chez l'homme et en doses multiples dans un modèle animal. Il présente également une inhibition négligeable du courant HERG in vitro et s'est avéré avoir peu ou pas d'effet sur les enzymes du cytochrome P450.

En résumé, une réponse virologique et immunologique efficace, une utilisation sûre en cas d'insuffisance hépatique, la non-inhibition des enzymes CYP, l'absence d'effet QT et un profil lipidique et d'effets secondaires favorable indiquent que le raltégravir pourrait être une option privilégiée pour le traitement de première ligne chez ce patient groupe.

Cette étude sera réalisée sous la forme d'une étude pilote randomisée de phase 4, multicentrique ouverte, dirigée par un chercheur, afin de comparer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité du raltégravir (Isentress™) avec un traitement à base d'inhibiteurs de la protéase, l'atazanavir/ritonavir (Reyataz™/ Norvir™) chez des consommateurs de drogues injectables naïfs de traitement, co-infectés par le VIH/hépatite C et recevant de la méthadone. Les patients qui fréquentent une clinique de traitement de la toxicomanie, qui suivent un traitement d'entretien à la méthadone, qui remplissent les critères standard pour recevoir un traitement antirétroviral (TAR) et qui répondent à tous les autres critères d'éligibilité spécifiques à l'étude seront invités à participer à l'étude.

Les patients éligibles, qui souhaitent participer à l'étude et qui acceptent de se conformer à tous les traitements et procédures de l'étude, seront randomisés pour recevoir un traitement avec soit :

1. Raltégravir 400 mg PO deux fois par jour ; ou
2. Atazanavir/ritonavir 300mg/100mg PO une fois par jour sur une période de traitement de 96 semaines.

Conformément aux directives recommandées, les deux régimes de traitement seront combinés avec un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) du ténofovir et de l'emtricitabine, mais peuvent être modifiés en raison de toxicités à la discrétion de l'investigateur ou d'une autre personne médicalement qualifiée.

La durée totale de l'étude pour les sujets ayant terminé l'intégralité de l'étude sera d'environ 100 semaines. Pendant cette période, les sujets se rendront à la clinique pour 11 visites d'étude au départ, semaines 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 et 96 et une visite de fin d'étude, 4 semaines après la fin du traitement.

La participation des sujets à cette étude se terminera après la visite de fin d'étude (ou la visite de retrait anticipé, le cas échéant). Une fois que les sujets auront terminé leur participation à cette étude, ils seront traités conformément aux soins standard de routine pour cette population de patients.

Un consentement éclairé écrit sera obtenu avant toute procédure d'étude en cours. Les patients auront une évaluation de base initiale avant le début du traitement. Cela comprendra un historique médical, un examen physique et un électrocardiogramme. Les tests de laboratoire de base comprendront un profil de résistance, le nombre de CD4, la charge virale, le statut de l'hépatite C, la numération globulaire complète, des tests sanguins hépatiques et un profil rénal.

Les patients seront réévalués à 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 et 96 semaines après le début de l'efficacité, de la sécurité, de la tolérabilité et de l'observance du traitement. Des tests sanguins de suivi seront effectués pour évaluer la réponse virologique et immunologique au traitement ainsi que des tests sanguins de routine pour détecter le statut de l'hépatite C, les toxicités hépatiques/rénales et les anomalies hématologiques. L'évaluation ECG des anomalies QT sera effectuée au départ et aux semaines 4, 12, 48 et 96. Une visite de sécurité de suivi sera effectuée 4 semaines après la fin du traitement. La surveillance des événements indésirables aura lieu tout au long de la période d'étude et de la continuité des soins, conformément aux soins médicaux standard pour cette population de patients, maintenue après que les patients ont terminé l'étude sur les sites respectifs.