치료 경험이 없는 HIV/C형 간염 약물 사용자를 대상으로 랄테그라비르와 프로테아제 억제제를 비교하는 안전성 및 효능 연구

랄테그라비르는 현재 치료 경험이 있는 HIV-1 환자에게 사용이 허가되었으며 최근 치료 경험이 없는 환자에게 사용이 승인된 HIV-1 인테그라제 억제제입니다. 최근 데이터에 따르면 항레트로바이러스 치료(ART) 병력이 없는 랄테그라비르 투여 환자의 바이러스 반응은 96주차에 에파비렌즈 기반 요법(테노포비르/라미부딘 병용)과 동일했습니다. 또한, raltegravir는 더 큰 면역학적 효과를 보였고 부작용이 적었으며 지질 수치에 중립적인 영향을 미쳤습니다. 1차 사용에 대한 추가 지원은 비열등한 바이러스학적 및 면역학적 특성을 보인 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 랄테그라비르를 에파비렌즈 기반 요법(테노포비르/엠트리시타빈 병용)과 비교한 STARTMRK 3상 연구의 하위 그룹 분석의 최근 48주 데이터에서 나옵니다. 랄테그라비르의 효능 랄테그라비르군에서 전체 및 약물 관련 임상 이상반응이 훨씬 적었고 B형 및/또는 C형 간염 동시 감염 환자에서 유사한 안전성 프로파일이 나타났습니다. 이러한 결과는 초기 요법의 구성 요소로 raltegravir를 사용하는 것이 C형 간염과 같은 중요한 동반 질환이 있는 환자와 항레트로바이러스제와 다른 약물 간의 상호 작용이 우려되는 상황에서 유익할 수 있음을 시사합니다.

주사 약물 사용자(IDU)는 HIV 치료에 엄청난 어려움이 있는 환자 그룹을 나타냅니다. 관리의 어려움은 약물 남용뿐만 아니라 높은 비율의 사회적 불안정과 정신과적 동반이환으로 인해 발생합니다. 또한, 이 환자 그룹의 많은 사람들이 C형 간염 동시 감염을 가지고 있습니다. 이러한 혼란 요인은 순응도에 부정적인 영향을 미치고 궁극적으로 치료의 효능에 영향을 미치며 항레트로바이러스제를 처방할 때 의사의 인식에 영향을 미칠 수 있습니다. 동시 메타돈 요법은 잠재적인 부작용과 항레트로바이러스와의 상호작용으로 인해 HIV 치료를 더욱 복잡하게 만듭니다. 그러나 메타돈 유지 요법은 또한 환자를 일관된 의료에 참여시킬 수 있는 중요한 기회를 나타내며 항레트로바이러스 치료 및 바이러스 억제에 대한 순응도를 향상시키는 것으로 나타났습니다.

IDU에서 HIV와 C형 간염 바이러스(HCV)의 동시 감염 발생률이 높습니다. 미국 질병통제예방센터(Center for Disease Control and Prevention)에 따르면 미국 IDU의 약 50-90%가 HIV/C형 간염에 동시 감염되어 있습니다. HIV 공동 감염은 HCV 감염의 자연 경과를 악화시킵니다. HCV 단일 감염과 비교하여 HCV 간 질환의 진행에 대한 HIV의 영향에 대한 메타 분석에서, HIV 동시 감염에 따른 말기 간 질환(ESLD) 및 간경변증의 상대적 위험은 6.14인 것으로 나타났습니다. 각각 2.07. HCV 간 질환과 관련하여 HIV 치료에 어려움이 발생합니다. 약물 간독성은 적절한 항레트로바이러스 요법을 선택할 때 주요 관심사입니다. 이 환자 그룹에서 치료를 최적화하려면 레트로바이러스 억제와 간 부작용 최소화 간의 균형이 필요합니다.

랄테그라비르는 UGT1A1(uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1) 동위효소를 통한 간 글루쿠로니데이션에 의해 주로 대사됩니다. 작은 성분이 신장으로 배설됩니다(~9%). 약동학, 안전성 및 내약성에 대한 3건의 이중 맹검 무작위 연구에서 랄테그라비르는 7-12시간의 최종 반감기로 빠르게 흡수되는 것으로 나타났습니다. 그것은 50% 인간 혈청에서 95% 억제 농도(IC95) = 33nM로 강력한 시험관내 억제를 나타냈다. 다양한 투여 요법의 약동학 분석은 100mg 이상의 다중 투여량을 1일 2회 투여하는 사용을 뒷받침했습니다. 1일 1회 투여를 조사한 연구 결과가 보류 중입니다.

간 손상은 다른 간 대사 경로에 비해 UGT1A1 대사에 영향을 줄 가능성이 적습니다. 최근 연구에서는 20명의 HIV 음성 환자(10명의 중등도 간부전 환자와 10명의 건강한 대조 대조군)를 대상으로 랄테그라비르 약동학에 대한 간 손상의 영향을 평가했습니다. 기하평균비(GMR: 중간 정도의 간부전 그룹에 대한 평균값/건강한 대조군에 대한 평균값) 및 시간 0에서 무한대까지의 농도-시간 곡선 아래 면적에 대한 90% 신뢰 구간(CI)(AUC0-∞ ), 혈장 내 최대 약물 농도(Cmax) 및 12시간에서의 농도(C12)는 0.86(90% CI, 0.41, 1.77), 0.63(90% CI, 0.23, 1.70), 1.26(90% CI, 0.41, 1.77)이었다. CI, 0.65, 2.43). 연구 저자는 간 손상이 랄테그라비르 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았으므로 경증에서 중등도의 간부전에 대한 용량 조절이 필요하지 않다고 결정했습니다.

atazanavir와 같은 프로테아제 억제제는 간 시토크롬 P450(CYP) 3A 동위 효소를 통해 광범위하게 대사됩니다. 간부전 환자의 경우 PI의 용량 조절 또는 대체 요법의 고려가 필요할 수 있습니다. Atazanavir는 CYP3A의 강력한 억제제이기도 하므로 약물 상호작용을 일으킬 가능성이 있습니다.

최근 항레트로바이러스 요법의 심장 부작용에 대한 우려가 제기되었습니다. 프로테아제 억제제는 부분적으로 이상지질혈증으로 인한 심근경색의 위험 증가와 관련이 있습니다. Ritonavir-boosted atazanavir는 지질 수치에 대한 약간의 효과와 1일 1회 투여의 단순성 때문에 IDU에서 병용 치료의 일부로 일반적으로 사용됩니다. 그러나 다른 관련 위험 요소가 있으며 고빌리루빈혈증으로 인한 불내성도 문제입니다.

IDU에서 긴 QT 증후군 및 torsade de pointes에 대한 보고에 대한 우려도 증가하고 있습니다. 이 환자 그룹에는 감수성을 높이는 몇 가지 위험 요소가 있습니다. 메타돈은 심장 칼륨 채널의 억제를 통해 긴 QT 증후군과 torsades de pointes를 유발하는 것으로 잘 알려져 있으며, 그 주요 구성 요소는 인간 에테르 고고 유전자(HERG)에 의해 암호화됩니다. 여러 HERG 다형성이 임상적으로 침묵하지만 유발 사건에 의해 부정맥에 대한 취약성을 부여할 수 있는 것으로 확인되었습니다. 프로테아제 억제제는 또한 QT 연장을 유발할 가능성이 있습니다. 이것은 HERG 채널에 대한 직접적인 효과에 의해 매개되거나 CYP3A 억제를 통해 다른 약물의 효과를 강화하거나 둘 다에 의해 매개될 수 있습니다. 프로테아제 억제제와 메타돈의 동시 사용은 QT 연장의 추가적인 위험을 초래할 수 있으며 최근 몇 가지 사례가 보고되었습니다. 또한 C형 간염과의 동시 감염도 QT 간격을 연장하는 것으로 알려져 있습니다.

Raltegravir는 인간에서 단일, 치료 이상의 용량 및 동물 모델에서 다중 용량에서 QT 간격에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 또한 체외에서 HERG 전류의 무시할 만한 억제를 나타내며 시토크롬 P450 효소에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌습니다.

요약하면, 효과적인 바이러스 및 면역학적 반응, 간 손상에 대한 안전한 사용, CYP 효소의 비저해, QT 효과의 결여, 유리한 지질 및 부작용 프로파일은 raltegravir가 이 환자의 1차 치료에 선호되는 옵션이 될 수 있음을 나타냅니다. 그룹.

이 연구는 랄테그라비르(Isentress™)와 프로테아제 억제제 기반 요법인 아타자나비르/리토나비르(Reyataz™/Reyataz™/ Norvir™) 치료 경험이 없는 HIV/C형 간염 공동 감염 주사 약물 사용자에게 메타돈을 투여합니다. 약물 치료 클리닉에 다니고 있고, 메타돈 유지 요법을 받고 있고, 항레트로바이러스 요법(ART)을 받기 위한 표준 기준을 충족하고 다른 모든 연구 특정 자격 기준을 충족하는 환자는 연구에 참여하도록 초대됩니다.

연구에 참여할 의향이 있고 모든 연구 치료 및 절차를 준수하는 데 동의하는 적격 환자는 다음 치료에 무작위 배정됩니다.

1. Raltegravir 400mg PO 1일 2회; 또는
2. 96주 치료 기간 동안 1일 1회 Atazanavir/ritonavir 300mg/100mg PO.

권장 지침에 따라 두 치료 요법 모두 테노포비르 및 엠트리시타빈의 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTI) 백본과 결합되지만 독성으로 인해 연구자 또는 기타 의학적으로 자격을 갖춘 지정인의 재량에 따라 변경될 수 있습니다.

전체 연구를 완료한 피험자의 총 연구 기간은 약 100주입니다. 이 기간 동안 피험자는 기준선, 4주, 12주, 24주, 36주, 48주, 60주, 72주, 84주 및 96주에 11번의 연구 방문과 치료 완료 후 4주 후에 연구 방문 종료를 위해 클리닉에 참석할 것입니다.

이 연구에 대한 피험자의 참여는 연구 방문 종료(또는 해당되는 경우 조기 철회 방문) 후에 종료됩니다. 피험자가 이 연구에 참여를 완료하면 이 환자 집단에 대한 일상적인 표준 치료에 따라 치료를 받게 됩니다.

연구 절차가 수행되기 전에 서면 동의서를 얻을 것입니다. 환자는 치료를 시작하기 전에 초기 기준선 평가를 받게 됩니다. 여기에는 병력, 신체 검사 및 심전도가 포함됩니다. 기본 실험실 테스트에는 저항 프로필, CD4 수, 바이러스 부하, C형 간염 상태, 전체 혈구 수, 간 혈액 검사 및 신장 프로필이 포함됩니다.

환자는 치료 효능, 안전성, 내약성 및 순응도에 대해 개시 후 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 및 96주에 재평가됩니다. C형 간염 상태, 간/신장 독성 및 혈액학적 이상을 검출하기 위한 일상적인 혈액 검사뿐만 아니라 치료에 대한 바이러스학적 및 면역학적 반응을 평가하기 위해 후속 혈액 검사가 실시될 것입니다. QT 이상에 대한 ECG 평가는 기준선과 4주, 12주, 48주 및 96주에 수행됩니다. 치료 완료 후 4주 후에 후속 안전 방문을 실시할 것입니다. 이상반응에 대한 모니터링은 연구 기간 전체에 걸쳐 이루어지며, 이 환자 모집단에 대한 표준 의료 서비스에 따라 환자가 각 사이트에서 연구를 완료한 후 유지되는 치료의 연속성입니다.