Turvallisuus- ja tehotutkimus, jossa verrataan raltegraviiria proteaasi-inhibiittoriin aiemmin hoitamattomilla HIV/hepatiitti C -lääkkeiden käyttäjillä

Raltegraviiri on HIV-1-integraasin estäjä, joka on tällä hetkellä lisensoitu käytettäväksi aiemmin hoidetuilla HIV-1-potilailla ja äskettäin hyväksytty käytettäväksi aiemmin hoitamattomilla potilailla. Viimeaikaiset tiedot ovat osoittaneet, että virologinen vaste raltegraviiria saavilla potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut antiretroviraalista hoitoa (ART), oli yhtä suuri kuin efavirentsipohjaisessa hoidossa 96 viikon kohdalla (yhdessä tenofoviiri/lamivudiinin kanssa). Lisäksi raltegraviiri osoitti suurempaa immunologista vaikutusta, sillä oli vähemmän haitallisia sivuvaikutuksia ja neutraali vaikutus lipiditasoihin. Lisätukea ensilinjan käyttöön saavat äskettäiset 48 viikon tiedot STARTMRK-vaiheen III tutkimuksen alaryhmäanalyysistä, jossa verrattiin raltegraviiria efavirentsipohjaiseen hoitoon (tenofoviiri/emtrisitabiini) aiemmin hoitamattomilla potilailla, joiden virologiset ja immunologiset ominaisuudet eivät olleet huonompia. tehoa raltegraviirin kanssa. Raltegraviiriryhmässä esiintyi merkittävästi vähemmän yleisiä ja lääkkeisiin liittyviä kliinisiä haittavaikutuksia ja samanlainen turvallisuusprofiili potilailla, joilla oli samanaikainen hepatiitti B- ja/tai C-infektio. Nämä havainnot viittaavat siihen, että raltegraviirin käyttö osana alkuhoitoa saattaa olla hyödyllistä potilailla, joilla on merkittäviä muita samanaikaisia ​​sairauksia, kuten C-hepatiittia, ja tilanteissa, joissa antiretroviraalisten lääkkeiden ja muiden lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset ovat huolissaan.

Suonensisäiset huumekäyttäjät (INU) edustavat potilasryhmää, jossa HIV:n hoidossa on valtavia haasteita. Hallintovaikeudet eivät johdu pelkästään päihteiden väärinkäytöstä, vaan myös korkeasta sosiaalisesta epävakaudesta ja psykiatrisista rinnakkaissairauksista. Lisäksi monilla tässä potilasryhmässä on samanaikainen hepatiitti C -infektio. Nämä hämmentävät tekijät vaikuttavat negatiivisesti hoitoon sitoutumiseen ja viime kädessä hoidon tehokkuuteen ja voivat vaikuttaa lääkärin näkemykseen antiretroviraalisten lääkkeiden määräämisestä. Samanaikainen metadonihoito vaikeuttaa edelleen HIV:n hoitoa mahdollisten sivuvaikutusten ja vuorovaikutusten vuoksi antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Metadoni-ylläpitohoito on kuitenkin myös tärkeä tilaisuus saada potilaat johdonmukaiseen sairaanhoitoon, ja sen on osoitettu parantavan antiretroviraaliseen hoitoon sitoutumista ja siten viruksen suppressiota.

HIV:n ja C-hepatiittiviruksen (HCV) rinnakkaisinfektioiden ilmaantuvuus ruiskuhuumeiden käyttäjillä on korkea. Center for Disease Control and Prevention -keskuksen mukaan arviolta 50–90 % Yhdysvaltojen injektiokäyttäjistä on HIV-/hepatiitti C -tartunnan saaneita. HIV-yhteisinfektio pahentaa HCV-infektion luonnollista etenemistä. Meta-analyysissä HIV:n vaikutuksesta HCV-maksasairauden etenemiseen verrattuna HCV:n monoinfektioon, loppuvaiheen maksasairauden (ESLD) ja maksakirroosin suhteellisen riskin havaittiin olevan 6,14 ja samanaikaisesti HIV-infektion kanssa. 2.07 vastaavasti. Vaikeuksia syntyy HIV:n hoidossa HCV-maksasairauden suhteen. Lääkkeiden maksatoksisuus on suuri huolenaihe sopivaa antiretroviraalista hoito-ohjelmaa valittaessa. Hoidon optimointi tässä potilasryhmässä edellyttää tasapainoa retrovirussuppression ja maksan sivuvaikutusten minimoimisen välillä.

Raltegraviiri metaboloituu pääasiassa maksan glukuronidaatiolla uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi 1A1 (UGT1A1) -isoentsyymin kautta. Pieni osa erittyy munuaisten kautta (~9 %). Kolmessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja siedettävyyttä koskevassa tutkimuksessa raltegraviirin havaittiin imeytyvän nopeasti terminaalisen puoliintumisajan ollessa 7-12 tuntia. Se osoitti voimakasta in vitro estoa 95 %:n estävällä pitoisuudella (IC95) = 33 nM 50 %:ssa ihmisen seerumissa. Eri annostusohjelmien farmakokineettiset analyysit tukivat useiden 100 mg:n tai suurempien annosten käyttöä kahdesti päivässä. Tuloksia tutkimuksesta, jossa tutkitaan kerran päivässä tapahtuva annostelu, on odotettavissa.

Maksan vajaatoiminta vaikuttaa vähemmän todennäköisesti UGT1A1-metaboliaan verrattuna muihin maksan aineenvaihduntareitteihin. Äskettäisessä tutkimuksessa arvioitiin maksan vajaatoiminnan vaikutusta raltegraviirin farmakokinetiikkaan 20 HIV-negatiivisella potilaalla (kymmenellä potilaalla kohtalainen maksan vajaatoiminta ja kymmenen tervettä, vastaavaa kontrollia). Geometriset keskiarvosuhteet (GMR: keskiarvo ryhmälle, jolla on kohtalainen maksan vajaatoiminta / keskiarvo terveille kontrolleille) ja 90 %:n luottamusvälit (CIs) pitoisuus-aikakäyrän alla olevalle alueelle ajalta nollasta äärettömään (AUC0-∞). ), lääkkeen maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) ja pitoisuus 12 tunnin kohdalla (C12) olivat 0,86 (90 % CI, 0,41, 1,77), 0,63 (90 % CI, 0,23, 1,70) ja 1,26 (90 % CI, 0,65, 2,43), vastaavasti. Tutkimuksen tekijät totesivat, että maksan vajaatoiminnalla ei ollut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia raltegraviirin farmakokinetiikkaan, joten annosta ei tarvitse muuttaa lievän tai keskivaikean maksan vajaatoiminnan yhteydessä.

Proteaasi-inhibiittorit, kuten atatsanaviiri, metaboloituvat laajalti maksan sytokromi P450 (CYP) 3A -isoentsyymien kautta. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla proteaasinestäjien annoksen muuttaminen tai vaihtoehtoisten hoitomuotojen harkitseminen voi olla tarpeen. Atatsanaviiri on myös voimakas CYP3A:n estäjä, ja siksi se saattaa aiheuttaa lääkeinteraktioita.

Äskettäin on ilmaantunut huolta antiretroviraalisen hoidon haitallisista sydänvaikutuksista. Proteaasi-inhibiittorit on yhdistetty lisääntyneeseen sydäninfarktin riskiin, joka johtuu osittain dyslipidemiasta. Ritonaviirilla tehostettua atatsanaviiria käytetään yleisesti osana injektiokäyttäjien yhdistelmähoitoa, koska sillä on vähäinen vaikutus lipiditasoihin ja koska se on myös kerran vuorokaudessa annosteltava yksinkertaisuus. Siihen liittyy kuitenkin muita riskitekijöitä, ja myös hyperbilirubinemiasta johtuva sietämättömyys on ongelma.

Huolestuneisuus lisääntyy myös injektiokäyttäjien pitkästä QT-oireyhtymästä ja torsade de pointesista. Tällä potilasryhmällä on useita riskitekijöitä, jotka lisäävät heidän herkkyyttään. Metadonin tiedetään aiheuttavan pitkän QT-oireyhtymän ja torsades de pointes -kohtauksia estämällä sydämen kaliumkanavaa, jonka pääkomponenttia koodaa ihmisen ether-a-go-go-geeni (HERG). Useita HERG-polymorfismeja on tunnistettu, jotka ovat kliinisesti hiljaisia, mutta voivat aiheuttaa rytmihäiriöiden herkkyyden laukaisevan tapahtuman vuoksi. Proteaasi-inhibiittorit voivat myös aiheuttaa QT-ajan pidentymistä. Tämä voi johtua suorista vaikutuksista HERG-kanaviin tai voimistamalla muiden lääkkeiden vaikutuksia CYP3A:n estämisellä tai molemmilla. Proteaasi-inhibiittoreiden ja metadonin samanaikainen käyttö saattaa aiheuttaa additiivisen riskin QT-ajan pidentymiseen, ja muutama tapaus on raportoitu viime aikoina. Lisäksi C-hepatiittitartunnan katsotaan pidentävän QT-aikaa.

Raltegraviirin ei ole osoitettu vaikuttavan QT-aikaan kerta-annoksena yliterapeuttisena annoksena ihmisillä eikä useana annoksena eläinmallissa. Sillä on myös merkityksetön HERG-virran esto in vitro, ja sen on havaittu olevan vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta sytokromi P450 -entsyymeihin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tehokas virologinen ja immunologinen vaste, turvallinen käyttö maksan vajaatoiminnassa, CYP-entsyymien esto, QT-vaikutuksen puute ja suotuisa lipidi- ja sivuvaikutusprofiili osoittavat, että raltegraviiri voisi olla ensisijainen vaihtoehto tälle potilaalle. ryhmä.

Tämä tutkimus suoritetaan vaiheena 4, monikeskus avoin, tutkijan johtama, satunnaistettu pilottitutkimus, jossa verrataan raltegraviirin (Isentress™) tehoa, turvallisuutta ja siedettävyyttä proteaasinestäjäpohjaiseen atatsanaviiri/ritonaviirihoitoon (Reyataz™/). Norvir™) aiemmin hoitamattomilla, HIV/hepatiitti C -yhteisinfektion saaneilla metadonia saavilla suonensisäisillä huumekäyttäjillä. Tutkimukseen kutsutaan potilaat, jotka käyvät lääkehoitoklinikalla, jotka saavat metadonin ylläpitohoitoa, jotka täyttävät antiretroviraalisen hoidon (ART) saamisen standardikriteerit ja jotka täyttävät kaikki muut tutkimuskohtaiset kelpoisuuskriteerit.

Sopivat potilaat, jotka ovat halukkaita osallistumaan tutkimukseen ja suostuvat noudattamaan kaikkia tutkimushoitoja ja -toimenpiteitä, satunnaistetaan hoitoon jommallakummalla:

1. Raltegraviiri 400 mg PO kahdesti päivässä; tai
2. Atatsanaviiri/ritonaviiri 300 mg/100 mg PO kerran päivässä 96 viikon hoitojakson ajan.

Suositeltujen ohjeiden mukaisesti molemmat hoito-ohjelmat yhdistetään tenofoviirin ja emtrisitabiinin nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NRTI) rungon kanssa, mutta niitä voidaan muuttaa toksisuuden vuoksi tutkijan tai muun lääketieteellisesti pätevän henkilön harkinnan mukaan.

Koko tutkimuksen suorittavien koehenkilöiden opintojakson kokonaiskesto on noin 100 viikkoa. Tänä aikana koehenkilöt osallistuvat klinikalle 11 opintokäynnille lähtötilanteessa, viikoilla 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 ja 96, sekä opintokäynnin lopussa, 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen.

Koehenkilöiden osallistuminen tähän tutkimukseen päättyy opintovierailun päättymisen jälkeen (tai tarvittaessa varhaisen vetäytymiskäynnin jälkeen). Kun koehenkilöt ovat saaneet päätökseen osallistumisensa tähän tutkimukseen, heitä kohdellaan tämän potilaspopulaation rutiininomaisen hoidon mukaisesti.

Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan ennen tutkimustoimenpiteiden suorittamista. Potilaille tehdään alustava perusarviointi ennen hoidon aloittamista. Tämä sisältää sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen ja elektrokardiogrammin. Perustason laboratoriokokeet sisältävät resistenssiprofiilin, CD4-määrän, viruskuorman, hepatiitti C -tilan, täyden verenkuvan, maksaverikokeet ja munuaisprofiilin.

Potilaiden tehoa, turvallisuutta, siedettävyyttä ja hoitomyöntyvyyttä arvioidaan uudelleen 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 ja 96 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Seurantaverikokeilla arvioidaan virologista ja immunologista vastetta hoitoon sekä rutiiniverikokeita C-hepatiittistatuksen, maksa-/munuaistoksisten vaikutusten ja hematologisten poikkeavuuksien havaitsemiseksi. EKG-arviointi QT-poikkeavuuksien varalta suoritetaan lähtötilanteessa ja viikoilla 4, 12, 48 ja 96. Seurantaturvallisuuskäynti tehdään 4 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen. Haittavaikutusten seurantaa suoritetaan koko tutkimusjakson ajan ja hoidon jatkuvuus tämän potilaspopulaation tavanomaisen lääketieteellisen hoidon mukaisesti, ja sitä ylläpidetään sen jälkeen, kun potilaat ovat suorittaneet tutkimuksen vastaavissa paikoissa.