Sikkerhets- og effektstudie som sammenligner raltegravir med en proteasehemmer hos behandlingsnaive, HIV/hepatitt C-brukere

Raltegravir er en HIV-1 integrasehemmer som for tiden er lisensiert for bruk hos behandlingserfarne HIV-1 pasienter og nylig godkjent for bruk hos behandlingsnaive pasienter. Nyere data har vist at den virologiske responsen hos pasienter på raltegravir uten antiretroviral behandling (ART) i anamnesen var lik efavirenz-basert behandling ved 96 uker (kombinert med tenofovir/lamivudin). Dessuten viste raltegravir større immunologisk effekt, hadde færre bivirkninger og hadde en nøytral effekt på lipidnivåer. Ytterligere støtte for førstelinjebruk kommer fra nylige 48-ukers data fra en undergruppeanalyser av STARTMRK fase III-studien som sammenlignet raltegravir med efavirenz-basert behandling (med tenofovir/emtricitabin) hos behandlingsnaive pasienter som viste ikke-inferiøre virologiske og immunologiske effekt med raltegravir. Det var signifikant færre generelle og legemiddelrelaterte kliniske bivirkninger i raltegravirgruppen og en lignende sikkerhetsprofil hos pasienter med hepatitt B og/eller C samtidig infeksjon. Disse funnene tyder på at bruk av raltegravir som en komponent i initial behandling kan være fordelaktig hos pasienter med betydelige komorbiditeter som hepatitt C og i situasjoner der det er bekymring for interaksjoner mellom antiretrovirale midler og andre legemidler.

Sprøytebrukere (IDU) representerer en pasientgruppe hvor det er formidable utfordringer innen HIV-behandling. Vanskeligheter i ledelsen oppstår ikke bare fra rusmisbruk, men også på grunn av høy grad av sosial ustabilitet og psykiatriske komorbiditeter. Videre har mange i denne pasientgruppen hepatitt C samtidig infeksjon. Disse forvirrende faktorene påvirker overholdelse av og til slutt effekten av behandlingen negativt, og kan påvirke legens oppfatning ved forskrivning av antiretrovirale midler. Samtidig metadonbehandling kompliserer HIV-behandling ytterligere på grunn av dens potensielle bivirkninger og interaksjoner med antiretrovirale midler. Men vedlikeholdsbehandling med metadon representerer også en viktig mulighet til å engasjere pasienter i konsekvent medisinsk behandling og har vist seg å forbedre overholdelse av antiretroviral behandling og dermed viral undertrykkelse.

Forekomsten av samtidig infeksjon med HIV og hepatitt C-virus (HCV) hos sprøytebrukere er høy. Anslagsvis 50-90 % av sprøytebrukere i USA er samtidig infisert med HIV/hepatitt C ifølge Center for Disease Control and Prevention. Samtidig HIV-infeksjon forverrer det naturlige forløpet av HCV-infeksjon. I en metaanalyse av effekten av HIV på progresjon av HCV-leversykdom sammenlignet med monoinfeksjon med HCV, ble den relative risikoen for sluttstadium leversykdom (ESLD) og cirrhose med HIV-kombinasjon funnet å være 6,14 og 2,07, henholdsvis. Det oppstår vanskeligheter i behandlingen av HIV med hensyn til HCV-leversykdom. Legemiddellevertoksisitet er en stor bekymring ved valg av et passende antiretroviralt regime. Optimalisering av terapi hos denne pasientgruppen krever en balanse mellom retroviral undertrykkelse og minimalisering av leverbivirkninger.

Raltegravir metaboliseres hovedsakelig ved hepatisk glukuronidering via uridindifosfat glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) isozym. En liten komponent skilles ut renalt (~9%). I tre dobbeltblinde, randomiserte studier av farmakokinetikk, sikkerhet og tolerabilitet, ble raltegravir funnet å bli raskt absorbert med en terminal halveringstid på 7-12 timer. Den viste kraftig in vitro-hemming med en 95 % hemmende konsentrasjon (IC95) = 33 nM i 50 % humant serum. Farmakokinetiske analyser av ulike doseringsregimer støttet bruken av to ganger daglig dosering av flere doser på 100 mg og mer. Resultater fra en studie som undersøker dosering én gang daglig, er ikke klar.

Nedsatt leverfunksjon er mindre sannsynlig å påvirke UGT1A1-metabolismen sammenlignet med andre metabolske veier i leveren. En fersk studie evaluerte effekten av nedsatt leverfunksjon på raltegravirs farmakokinetikk hos 20 HIV-negative pasienter (ti pasienter med moderat leversvikt og ti friske, matchede kontroller). De geometriske gjennomsnittsforholdene (GMR: middelverdi for gruppen med moderat leverinsuffisiens/middelverdi for de friske kontrollene) og 90 % konfidensintervaller (CI) for området under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null til uendelig (AUC0- ∞ ), den maksimale konsentrasjonen av medikament i plasma (Cmax) og konsentrasjonen etter 12 timer (C12) var 0,86 (90 % KI, 0,41, 1,77), 0,63 (90 % KI, 0,23, 1,70) og 1,26 (90 % CI, henholdsvis 0,65, 2,43. Studieforfatterne fastslo at nedsatt leverfunksjon ikke ga noen klinisk signifikante effekter på raltegravirs farmakokinetikk, og at det derfor ikke er nødvendig med dosejusteringer ved mild til moderat leversvikt.

Proteasehemmere, som atazanavir, metaboliseres i stor grad via hepatiske cytokrom P450 (CYP) 3A isozymer. Hos pasienter med leverinsuffisiens kan dosejusteringer av PIer eller vurdering av alternativ behandling være nødvendig. Atazanavir er også en potent hemmer av CYP3A og har derfor et potensial til å forårsake legemiddelinteraksjoner.

Bekymringer angående uønskede hjerteeffekter av antiretroviral terapi har nylig dukket opp. Proteasehemmere har vært assosiert med økt risiko for hjerteinfarkt som delvis skyldes dyslipidemi. Ritonavir-forsterket atazanavir brukes ofte som en del av kombinasjonsbehandling hos sprøytebrukere på grunn av dets beskjedne effekt på lipidnivåer og også på grunn av enkelheten med dosering én gang daglig. Imidlertid har det andre assosierte risikofaktorer og intoleranse på grunn av hyperbilirubinemi er også et problem.

Det er også økende bekymring med rapporter om langt QT-syndrom og torsade de pointes hos sprøytebrukere. Denne pasientgruppen har flere risikofaktorer som øker deres mottakelighet. Metadon er godt kjent for å forårsake lang QT-syndrom og torsades de pointes gjennom hemming av en hjertekaliumkanal, hvor hovedkomponenten er kodet av det humane ether-a-go-go-genet (HERG). Det er identifisert flere HERG-polymorfismer som er klinisk stille, men som kan gi sårbarhet for arytmi ved en utløsende hendelse. Proteasehemmere har også potensial til å forårsake QT-forlengelse. Dette kan formidles av direkte effekter på HERG-kanaler eller ved å potensere effekten av andre legemidler gjennom hemming av CYP3A, eller begge deler. Samtidig bruk av proteasehemmere og metadon kan utgjøre en additiv risiko for QT-forlengelse, og noen få tilfeller er nylig rapportert. I tillegg er det også anerkjent at samtidig infeksjon med hepatitt C forlenger QT-intervallet.

Raltegravir har ikke vist seg å ha noen effekt på QT-intervallet i en enkelt, supraterapeutisk dose hos mennesker og i flere doser i en dyremodell. Det viser også ubetydelig hemming av HERG-strøm in vitro og har vist seg å ha liten eller ingen effekt på cytokrom P450-enzymer.

Oppsummert indikerer effektiv virologisk og immunologisk respons, sikker bruk ved nedsatt leverfunksjon, ikke-hemming av CYP-enzymer, mangel på QT-effekt og gunstig lipid- og bivirkningsprofil at raltegravir kan være et foretrukket alternativ for førstelinjebehandling hos denne pasienten. gruppe.

Denne studien vil bli utført som en fase 4, multisenter åpen etikett, etterforsker ledet, randomisert pilotstudie for å sammenligne effektiviteten, sikkerheten og toleransen til raltegravir (Isentress™) med proteasehemmerbasert terapi atazanavir/ritonavir (Reyataz™/ Norvir™) i behandlingsnaive, HIV/hepatitt C samtidig-infiserte sprøytebrukere som får metadon. Pasienter som går på en medikamentell behandlingsklinikk, som er på vedlikeholdsbehandling med metadon, som oppfyller standardkriterier for å motta antiretroviral terapi (ART) og som oppfyller alle andre studiespesifikke kvalifikasjonskriterier, vil bli invitert til å delta i studien.

Kvalifiserte pasienter, som er villige til å delta i studien og som godtar å følge alle studiebehandlinger og prosedyrer, vil bli randomisert til behandling med enten:

1. Raltegravir 400 mg PO to ganger daglig; eller
2. Atazanavir/ritonavir 300mg/100mg PO én gang daglig over en 96 ukers behandlingsperiode.

I henhold til de anbefalte retningslinjene vil begge behandlingsregimene bli kombinert med en nukleosid revers-transkriptasehemmer (NRTI) ryggrad av tenofovir og emtricitabin, men kan endres på grunn av toksisitet etter skjønn fra utrederen eller annen medisinsk kvalifisert person.

Den totale studietiden for emner som fullfører hele studien vil være omtrent 100 uker. I løpet av denne tiden vil forsøkspersonene delta på klinikken for 11 studiebesøk ved baseline, uke 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 og 96 og et studiesluttbesøk, 4 uker etter avsluttet behandling.

Forsøkspersoners deltakelse i denne studien vil avsluttes etter avsluttet studiebesøk (eller tidlig tilbaketrekkingsbesøk hvis aktuelt). Når forsøkspersonene har fullført sin deltakelse i denne studien, vil de bli behandlet i henhold til rutinemessig standardbehandling for denne pasientpopulasjonen.

Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet før eventuelle studieprosedyrer gjennomføres. Pasienter vil ha en innledende baselinevurdering før behandlingsstart. Dette vil inkludere en sykehistorie, fysisk undersøkelse og elektrokardiogram. Baseline laboratorietester vil inkludere en resistensprofil, CD4-tall, virusmengde, hepatitt C-status, full blodtelling, leverblodprøver og nyreprofil.

Pasienter vil bli vurdert på nytt 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 og 96 uker etter oppstart for behandlingseffektivitet, sikkerhet, tolerabilitet og etterlevelse. Det vil bli tatt oppfølgingsblodprøver for å vurdere virologisk og immunologisk respons på behandlingen, samt rutinemessige blodprøver for å påvise hepatitt C-status, lever-/nyretoksisitet og hematologiske abnormiteter. EKG-evaluering for QT-avvik vil bli utført ved baseline og i uke 4, 12, 48 og 96. Et oppfølgingssikkerhetsbesøk vil bli gjennomført 4 uker etter avsluttet behandling. Overvåking for uønskede hendelser vil finne sted gjennom hele studieperioden og kontinuitet i behandlingen, i henhold til standard medisinsk behandling for denne pasientpopulasjonen, opprettholdes etter at pasientene har fullført studien på de respektive stedene.