Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelse, der sammenligner raltegravir med en proteasehæmmer hos behandlingsnaive HIV/hepatitis C stofbrugere

Raltegravir er en HIV-1 integrasehæmmer, der i øjeblikket er godkendt til brug hos behandlingserfarne HIV-1 patienter og for nylig godkendt til brug hos behandlingsnaive patienter. Nylige data har vist, at det virologiske respons hos patienter på raltegravir uden antiretroviral behandling (ART) i anamnesen var lig med efavirenz-baseret behandling efter 96 uger (kombineret med tenofovir/lamivudin). Desuden udviste raltegravir større immunologisk effekt, havde færre uønskede bivirkninger og havde en neutral effekt på lipidniveauer. Yderligere støtte til førstelinjebrug kommer fra nylige 48-ugers data fra en undergruppeanalyser af STARTMRK fase III-studiet, der sammenligner raltegravir med efavirenz-baseret behandling (med tenofovir/emtricitabin) hos behandlingsnaive patienter, som viste non-inferior virologisk og immunologisk effekt med raltegravir. Der var signifikant færre overordnede og lægemiddelrelaterede kliniske bivirkninger i raltegravirgruppen og en lignende sikkerhedsprofil hos patienter med hepatitis B og/eller C samtidig infektion. Disse resultater tyder på, at brug af raltegravir som en komponent i den indledende behandling kan være gavnlig hos patienter med signifikante komorbiditeter såsom hepatitis C og i situationer, hvor der er bekymring for interaktioner mellem antiretrovirale midler og andre lægemidler.

Injicerende stofbrugere (IDU'er) repræsenterer en patientgruppe, hvor der er formidable udfordringer i HIV-behandlingen. Vanskeligheder i ledelsen skyldes ikke kun stofmisbrug, men også på grund af høje forekomster af social ustabilitet og psykiatriske komorbiditeter. Ydermere har mange i denne patientgruppe hepatitis C co-infektion. Disse forvirrende faktorer påvirker overholdelse af og i sidste ende behandlingens effektivitet negativt og kan påvirke lægens opfattelse, når de ordinerer antiretrovirale midler. Samtidig metadonbehandling komplicerer HIV-behandlingen yderligere på grund af dens potentielle bivirkninger og interaktioner med antiretrovirale midler. Men vedligeholdelsesbehandling med metadon repræsenterer også en vigtig mulighed for at engagere patienter i konsekvent medicinsk behandling og har vist sig at forbedre overholdelse af antiretroviral behandling og dermed viral suppression.

Hyppigheden af ​​samtidig infektion med HIV og hepatitis C-virus (HCV) hos intravenøse stofbrugere er høj. Det anslås, at 50-90 % af intravenøse stofbrugere i USA er co-inficeret med HIV/hepatitis C ifølge Center for Disease Control and Prevention. HIV co-infektion forværrer det naturlige forløb af HCV-infektion. I en meta-analyse af effekten af ​​HIV på progressionen af ​​HCV-leversygdom sammenlignet med mono-infektion med HCV, blev den relative risiko for end-stage leversygdom (ESLD) og cirrhose med HIV co-infektion fundet at være 6,14 og 2,07 hhv. Der opstår vanskeligheder i behandlingen af ​​HIV med hensyn til HCV-leversygdom. Lægemiddelhepatotoksicitet er et stort problem ved valget af et passende antiretroviralt regime. Optimering af behandlingen i denne patientgruppe nødvendiggør en balance mellem retroviral suppression og minimering af leverbivirkninger.

Raltegravir metaboliseres overvejende ved hepatisk glucuronidering via uridindiphosphat glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) isozym. En lille komponent udskilles renalt (~9%). I tre dobbeltblindede, randomiserede undersøgelser af farmakokinetik, sikkerhed og tolerabilitet viste det sig, at raltegravir blev absorberet hurtigt med en terminal halveringstid på 7-12 timer. Det udviste kraftig in vitro-hæmning med en 95 % hæmmende koncentration (IC95) = 33 nM i 50 % humant serum. Farmakokinetiske analyser af forskellige doseringsregimer understøttede brugen af ​​to gange daglig dosering af flere doser på 100 mg og mere. Resultater fra en undersøgelse, der undersøger dosering én gang dagligt, afventer.

Nedsat leverfunktion er mindre tilbøjelig til at påvirke UGT1A1-metabolismen sammenlignet med andre metaboliske veje i leveren. En nylig undersøgelse evaluerede effekten af ​​nedsat leverfunktion på raltegravirs farmakokinetik hos 20 HIV-negative patienter (ti patienter med moderat leverinsufficiens og ti raske, matchede kontroller). De geometriske middelforhold (GMR: middelværdi for gruppen med moderat leverinsufficiens/middelværdi for de raske kontroller) og 90 % konfidensintervaller (CI'er) for området under koncentration-tid-kurven fra tid nul til uendelig (AUC0- ∞ ), den maksimale koncentration af lægemiddel i plasma (Cmax) og koncentrationen efter 12 timer (C12) var 0,86 (90 % CI, 0,41, 1,77), 0,63 (90 % CI, 0,23, 1,70) og 1,26 (90 % CI, henholdsvis 0,65, 2,43. Forfatterne af undersøgelsen fastslog, at nedsat leverfunktion ikke gav nogen klinisk signifikant effekt på raltegravirs farmakokinetik, og at der derfor ikke er behov for dosisjusteringer ved mild til moderat leverinsufficiens.

Proteasehæmmere, såsom atazanavir, metaboliseres i vid udstrækning via hepatiske cytochrom P450 (CYP) 3A isozymer. Hos patienter med leverinsufficiens kan dosisjusteringer af PI'er eller overvejelse af alternative behandlinger være nødvendig. Atazanavir er også en potent hæmmer af CYP3A og har derfor potentiale til at forårsage lægemiddelinteraktioner.

Bekymringer vedrørende uønskede hjerteeffekter af antiretroviral terapi er for nylig dukket op. Proteasehæmmere er blevet forbundet med en øget risiko for myokardieinfarkt, der delvist skyldes dyslipidæmi. Ritonavir-boostet atazanavir bruges almindeligvis som en del af kombinationsbehandlingen til intravenøse stofbrugere på grund af dets beskedne effekt på lipidniveauer og også på grund af den enkle dosering én gang dagligt. Det har dog andre associerede risikofaktorer, og intolerance på grund af hyperbilirubinæmi er også et problem.

Der er også stigende bekymring med rapporter om langt QT-syndrom og torsade de pointes hos intravenøse stofbrugere. Denne patientgruppe har flere risikofaktorer, der øger deres modtagelighed. Metadon er velkendt for at forårsage langt QT-syndrom og torsades de pointes gennem hæmning af en hjertekaliumkanal, hvis hovedkomponent kodes af det humane ether-a-go-go-gen (HERG). Der er identificeret flere HERG-polymorfier, som er klinisk tavse, men som kan give sårbarhed over for arytmi ved en udløsende hændelse. Proteasehæmmere har også potentiale til at forårsage QT-forlængelse. Dette kan medieres af direkte effekter på HERG-kanaler eller ved at forstærke virkningerne af andre lægemidler gennem hæmning af CYP3A eller begge dele. Samtidig brug af proteasehæmmere og metadon kan udgøre en additiv risiko for QT-forlængelse, og nogle få tilfælde er blevet rapporteret for nylig. Derudover erkendes samtidig infektion med hepatitis C også at forlænge QT-intervallet.

Raltegravir har vist sig ikke at have nogen effekt på QT-intervallet i en enkelt, supraterapeutisk dosis til mennesker og i flere doser i en dyremodel. Det udviser også ubetydelig hæmning af HERG-strøm in vitro og har vist sig at have ringe eller ingen effekt på cytochrom P450-enzymer.

Sammenfattende indikerer effektiv virologisk og immunologisk respons, sikker brug ved nedsat leverfunktion, ikke-hæmning af CYP-enzymer, manglende QT-effekt og gunstig lipid- og bivirkningsprofil, at raltegravir kunne være en foretrukken mulighed for førstelinjebehandling hos denne patient. gruppe.

Denne undersøgelse vil blive udført som et fase 4, multicenter åbent mærke, investigator ledet, randomiseret pilotundersøgelse for at sammenligne effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​raltegravir (Isentress™) med proteasehæmmer-baseret behandling atazanavir/ritonavir (Reyataz™/ Norvir™) i behandlingsnaive, HIV/hepatitis C co-inficerede injektionsmisbrugere, der får metadon. Patienter, der går på en lægemiddelbehandlingsklinik, som er i vedligeholdelsesbehandling med metadon, som opfylder standardkriterier for at modtage antiretroviral terapi (ART), og som opfylder alle andre undersøgelsesspecifikke berettigelseskriterier, vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen.

Kvalificerede patienter, som er villige til at deltage i undersøgelsen, og som accepterer at overholde alle undersøgelsesbehandlinger og -procedurer, vil blive randomiseret til behandling med enten:

1. Raltegravir 400 mg PO to gange dagligt; eller
2. Atazanavir/ritonavir 300mg/100mg PO én gang dagligt over en 96 ugers behandlingsperiode.

I henhold til de anbefalede retningslinjer vil begge behandlingsregimer blive kombineret med en nukleosid revers-transkriptasehæmmer (NRTI) rygrad af tenofovir og emtricitabin, men kan ændres på grund af toksiciteter efter investigatorens eller en anden medicinsk kvalificeret udpeget skøn.

Den samlede undersøgelsesvarighed for forsøgspersoner, der gennemfører hele undersøgelsen, vil være cirka 100 uger. I løbet af denne tid vil forsøgspersonerne deltage i klinikken for 11 studiebesøg ved baseline, uge ​​4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 og 96 og et afslutningsbesøg, 4 uger efter afslutning af behandlingen.

Forsøgspersoners deltagelse i denne undersøgelse ophører efter afslutningen af ​​studiebesøget (eller tidligt tilbagetrækningsbesøg, hvis det er relevant). Når forsøgspersonerne har afsluttet deres deltagelse i denne undersøgelse, vil de blive behandlet i henhold til rutinemæssig standardbehandling for denne patientpopulation.

Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke, inden eventuelle undersøgelsesprocedurer udføres. Patienterne vil have en indledende baseline-vurdering inden behandlingsstart. Dette vil omfatte en sygehistorie, fysisk undersøgelse og elektrokardiogram. Baseline laboratorietest vil omfatte en resistensprofil, CD4-tal, viral belastning, hepatitis C-status, fuld blodtælling, leverblodprøver og nyreprofil.

Patienterne vil blive revurderet 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 og 96 uger efter påbegyndelse af behandlingen for effektivitet, sikkerhed, tolerabilitet og compliance. Der vil blive taget opfølgende blodprøver for at vurdere virologisk og immunologisk respons på behandlingen samt rutinemæssige blodprøver for at påvise hepatitis C-status, lever-/nyretoksicitet og hæmatologiske abnormiteter. EKG-evaluering for QT-abnormiteter vil blive udført ved baseline og i uge 4, 12, 48 og 96. Et opfølgende sikkerhedsbesøg vil blive gennemført 4 uger efter afslutning af behandlingen. Overvågning for uønskede hændelser vil finde sted i hele undersøgelsesperioden, og kontinuitet i plejen, i henhold til standard medicinsk behandling for denne patientpopulation, opretholdes, efter at patienterne har afsluttet undersøgelsen på de respektive steder.