Исследование безопасности и эффективности, сравнивающее ралтегравир с ингибитором протеазы у наркозависимых от ВИЧ/гепатита С, ранее не получавших лечения

Ралтегравир является ингибитором интегразы ВИЧ-1, который в настоящее время лицензирован для лечения пациентов с ВИЧ-1, ранее получавших лечение, и недавно одобрен для использования у пациентов, ранее не получавших лечения. Недавние данные показали, что вирусологический ответ у пациентов, принимавших ралтегравир, не получавших антиретровирусное лечение (АРТ) в анамнезе, был таким же, как и при терапии на основе эфавиренца через 96 недель (в сочетании с тенофовиром/ламивудином). Кроме того, ралтегравир продемонстрировал больший иммунологический эффект, имел меньше побочных эффектов и оказывал нейтральное влияние на уровень липидов. Дополнительную поддержку в пользу использования первой линии дают недавние 48-недельные данные анализа подгрупп исследования STARTMRK III фазы, сравнивающего ралтегравир с терапией на основе эфавиренца (тенофовир/эмтрицитабин) у пациентов, ранее не получавших лечения, которые показали не худшие вирусологические и иммунологические показатели. Эффективность ралтегравира. В группе ралтегравира было значительно меньше общих и связанных с препаратом клинических нежелательных явлений, а профиль безопасности был аналогичным у пациентов с коинфекцией гепатита В и/или С. Эти данные свидетельствуют о том, что использование ралтегравира в качестве компонента начальной терапии может быть полезным у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, такими как гепатит С, и в ситуациях, когда существует вероятность взаимодействия между антиретровирусными препаратами и другими препаратами.

Потребители инъекционных наркотиков (ПИН) представляют собой группу пациентов, перед которыми стоят огромные проблемы при лечении ВИЧ. Трудности в лечении возникают не только из-за злоупотребления психоактивными веществами, но также из-за высокого уровня социальной нестабильности и сопутствующих психических заболеваний. Кроме того, многие в этой группе пациентов имеют коинфекцию гепатита С. Эти искажающие факторы негативно влияют на соблюдение режима лечения и, в конечном счете, на его эффективность, а также могут повлиять на мнение врача при назначении антиретровирусных препаратов. Параллельная терапия метадоном еще больше усложняет лечение ВИЧ из-за его потенциальных побочных эффектов и взаимодействия с антиретровирусными препаратами. Тем не менее, поддерживающая терапия метадоном также представляет собой важную возможность для привлечения пациентов к постоянному медицинскому обслуживанию и, как было показано, улучшает приверженность к антиретровирусному лечению и, таким образом, подавляет вирусную активность.

Частота коинфекции ВИЧ и вирусом гепатита С (ВГС) среди ПИН высока. По оценкам Центра по контролю и профилактике заболеваний, от 50 до 90% ПИН в США коинфицированы ВИЧ/гепатитом С. Коинфекция ВИЧ усугубляет естественное течение инфекции ВГС. В метаанализе влияния ВИЧ на прогрессирование заболевания печени ВГС по сравнению с моноинфекцией ВГС было установлено, что относительный риск терминальной стадии заболевания печени (ESLD) и цирроза печени при коинфекции ВИЧ составляет 6,14 и 2,07 соответственно. Трудности возникают при лечении ВИЧ-инфекции по поводу HCV-заболевания печени. Лекарственная гепатотоксичность является серьезной проблемой при выборе подходящей схемы антиретровирусной терапии. Оптимизация терапии в этой группе пациентов требует баланса между подавлением ретровирусов и минимизацией побочных эффектов со стороны печени.

Ралтегравир преимущественно метаболизируется путем глюкуронидации в печени через изофермент уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1). Небольшой компонент выводится почками (~9%). В трех двойных слепых рандомизированных исследованиях фармакокинетики, безопасности и переносимости было обнаружено, что ралтегравир быстро всасывается с конечным периодом полувыведения 7-12 часов. Он продемонстрировал сильное ингибирование in vitro с ингибирующей концентрацией 95% (IC95) = 33 нМ в 50% сыворотке крови человека. Фармакокинетические анализы различных режимов дозирования подтвердили использование многократных доз 100 мг и более дважды в день. Ожидаются результаты исследования, посвященного однократному ежедневному дозированию.

Печеночная недостаточность с меньшей вероятностью влияет на метаболизм UGT1A1 по сравнению с другими путями метаболизма в печени. В недавнем исследовании оценивалось влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ралтегравира у 20 ВИЧ-негативных пациентов (десять пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и десять здоровых лиц из контрольной группы). Отношения средних геометрических (GMR: среднее значение для группы с умеренной печеночной недостаточностью/среднее значение для здоровых людей) и 90% доверительные интервалы (ДИ) для площади под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности (AUC0-∞ ), максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax) и концентрация через 12 ч (C12) составляли 0,86 (90% ДИ, 0,41, 1,77), 0,63 (90% ДИ, 0,23, 1,70) и 1,26 (90% ДИ, 0,23, 1,70). ДИ, 0,65, 2,43) соответственно. Авторы исследования установили, что нарушение функции печени не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравира, поэтому при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести корректировка дозы не требуется.

Ингибиторы протеазы, такие как атазанавир, интенсивно метаболизируются через изоферменты цитохрома P450 (CYP) 3A печени. У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы ИП или рассмотрение альтернативной терапии. Атазанавир также является мощным ингибитором CYP3A и, следовательно, может вызывать лекарственные взаимодействия.

В последнее время возникли опасения относительно побочных эффектов антиретровирусной терапии на сердце. Ингибиторы протеазы связаны с повышенным риском инфаркта миокарда, что частично связано с дислипидемией. Атазанавир, усиленный ритонавиром, обычно используется как часть комбинированного лечения ПИН из-за его умеренного влияния на уровень липидов, а также из-за простоты дозирования один раз в день. Однако у него есть другие связанные факторы риска, и непереносимость из-за гипербилирубинемии также является проблемой.

Растущую обеспокоенность вызывают также сообщения о синдроме удлиненного интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» у ПИН. Эта группа пациентов имеет несколько факторов риска, которые повышают их восприимчивость. Хорошо известно, что метадон вызывает синдром удлиненного интервала QT и желудочковую тахикардию типа «пируэт» за счет ингибирования сердечных калиевых каналов, основной компонент которых кодируется человеческим геном ether-a-go-go (HERG). Были идентифицированы множественные полиморфизмы HERG, которые клинически не проявляются, но могут обусловливать уязвимость к аритмии в результате триггерного события. Ингибиторы протеазы также могут вызывать удлинение интервала QT. Это может быть опосредовано прямым воздействием на каналы HERG или усилением действия других препаратов посредством ингибирования CYP3A, или и тем, и другим. Одновременное использование ингибиторов протеазы и метадона может представлять дополнительный риск удлинения интервала QT, и недавно было зарегистрировано несколько случаев. Кроме того, известно, что коинфекция гепатитом С удлиняет интервал QT.

Было показано, что ралтегравир не влияет на интервал QT в однократной супратерапевтической дозе у людей и в многократных дозах на животных моделях. Он также демонстрирует незначительное ингибирование тока HERG in vitro и, как было обнаружено, практически не влияет на ферменты цитохрома P450.

Таким образом, эффективный вирусологический и иммунологический ответ, безопасное применение при печеночной недостаточности, отсутствие ингибирования ферментов CYP, отсутствие эффекта QT и благоприятный профиль липидов и побочных эффектов указывают на то, что ралтегравир может быть предпочтительным вариантом терапии первой линии у этого пациента. группа.

Это исследование будет проводиться в качестве фазы 4 многоцентрового открытого рандомизированного пилотного исследования под руководством исследователя для сравнения эффективности, безопасности и переносимости ралтегравира (Isentress™) с терапией на основе ингибиторов протеазы атазанавиром/ритонавиром (Reyataz™/ Norvir™) у ранее не получавших лечения, коинфицированных ВИЧ/гепатитом С потребителей инъекционных наркотиков, получающих метадон. К участию в исследовании будут приглашены пациенты, которые посещают наркологическую клинику, проходят поддерживающую терапию метадоном, соответствуют стандартным критериям для получения антиретровирусной терапии (АРТ) и отвечают всем другим критериям включения в исследование.

Подходящие пациенты, желающие участвовать в исследовании и согласные соблюдать все исследуемые методы лечения и процедуры, будут рандомизированы для лечения:

1. ралтегравир 400 мг перорально два раза в день; или
2. Атазанавир/ритонавир 300 мг/100 мг перорально один раз в день в течение 96-недельного периода лечения.

В соответствии с рекомендуемыми рекомендациями оба режима лечения будут сочетаться с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НИОТ), состоящим из тенофовира и эмтрицитабина, но могут быть изменены из-за токсичности по усмотрению исследователя или другого назначенного врача с медицинской квалификацией.

Общая продолжительность исследования для субъектов, завершивших все исследование, составит приблизительно 100 недель. В течение этого времени субъекты будут посещать клинику в течение 11 учебных визитов на исходном уровне, через 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 и 96 недель и в конце исследования через 4 недели после завершения лечения.

Участие субъектов в этом исследовании прекращается после визита в конце исследования (или визита досрочного прекращения, если применимо). После того, как субъекты завершат свое участие в этом исследовании, их будут лечить в соответствии с обычным стандартным уходом за этой популяцией пациентов.

Письменное информированное согласие будет получено до проведения любых процедур исследования. Пациенты будут иметь первоначальную базовую оценку до начала лечения. Это будет включать историю болезни, медицинский осмотр и электрокардиограмму. Базовые лабораторные тесты будут включать профиль резистентности, количество CD4, вирусную нагрузку, статус гепатита С, полный анализ крови, анализы крови печени и почечный профиль.

Пациенты будут повторно оцениваться через 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 и 96 недель после начала лечения на предмет эффективности, безопасности, переносимости и соблюдения режима лечения. Последующие анализы крови будут взяты для оценки вирусологического и иммунологического ответа на лечение, а также рутинные анализы крови для определения статуса гепатита С, печеночно-почечной токсичности и гематологических отклонений. Оценка ЭКГ на предмет аномалий QT будет проводиться в начале исследования, а также через 4, 12, 48 и 96 недель. Последующий контрольный визит будет проведен через 4 недели после завершения терапии. Мониторинг нежелательных явлений будет осуществляться в течение всего периода исследования, а непрерывность лечения в соответствии со стандартной медицинской помощью для этой группы пациентов будет поддерживаться после того, как пациенты завершат исследование в соответствующих центрах.