Biztonsági és hatásossági vizsgálat, amely a raltegravirt egy proteáz-gátlóval hasonlította össze korábban kezelésben nem részesült HIV/Hepatitis C gyógyszerhasználóknál

A raltegravir egy HIV-1 integráz gátló, amely jelenleg már kezelésben részesült HIV-1 betegeknél engedélyezett, és nemrégiben még kezelésben nem részesült betegeknél is engedélyezték. A legújabb adatok azt mutatták, hogy a raltegravirral kezelt, antiretrovirális kezelésben (ART) nem részesült betegek virológiai válasza a 96. héten megegyezett az efavirenz-alapú terápiával (tenofovir/lamivudinnal kombinálva). Ezen túlmenően a raltegravir nagyobb immunológiai hatást mutatott, kevesebb káros mellékhatást mutatott, és semleges hatással volt a lipidszintekre. Az első vonalbeli alkalmazás további támogatását a STARTMRK III. fázisú vizsgálat egy alcsoport-elemzésének legutóbbi 48 hetes adatai szolgáltatják, amelyekben a raltegravirt hasonlították össze efavirenz-alapú terápiával (tenofovir/emtricitabinnal) olyan kezelésben nem részesült betegeknél, akiknél nem rosszabb virológiai és immunológiai hatást mutattak. hatásosságát raltegravirral. A raltegravir-csoportban szignifikánsan kevesebb általános és gyógyszerrel összefüggő klinikai mellékhatás volt, és hasonló volt a biztonságossági profil a hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a raltegravir alkalmazása a kezdeti terápia összetevőjeként előnyös lehet olyan betegeknél, akik jelentős társbetegségben szenvednek, mint például a hepatitis C, és olyan helyzetekben, amikor aggodalomra ad okot az antiretrovirális szerek és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások miatt.

Az intravénás kábítószer-használók (IDU) olyan betegcsoportot képviselnek, ahol a HIV-kezelés óriási kihívásokkal szembesül. A kezelési nehézségek nemcsak a kábítószerrel való visszaélésből adódnak, hanem a társadalmi instabilitás magas arányából és a pszichiátriai társbetegségekből is. Ezen túlmenően ebben a betegcsoportban sok embernek van hepatitis C társfertőzése is. Ezek a zavaró tényezők negatívan befolyásolják a kezelés betartását és végső soron a kezelés hatékonyságát, és befolyásolhatják az orvos megítélését az antiretrovirális szerek felírásakor. Az egyidejű metadonterápia tovább bonyolítja a HIV-kezelést potenciális mellékhatásai és antiretrovirális szerekkel való kölcsönhatásai miatt. A metadon fenntartó terápia azonban fontos lehetőséget is jelent a betegek következetes orvosi ellátásban való részvételére, és kimutatták, hogy javítja az antiretrovirális kezeléshez való ragaszkodást, és ezáltal a vírusszuppressziót.

Az intravénás kábítószer-használók körében magas a HIV-vel és a hepatitis C vírussal (HCV) való együttes fertőzés előfordulása. Becslések szerint az Egyesült Államokban az intravénás kábítószer-használók 50-90%-a együtt fertőzött HIV/Hepatitis C-vel a Center for Disease Control and Prevention szerint. A HIV társfertőzés súlyosbítja a HCV fertőzés természetes lefolyását. A HIV-nek a HCV-vel járó májbetegség progressziójára gyakorolt ​​hatásának metaanalízise a HCV-vel való monofertőzéssel összehasonlítva a végstádiumú májbetegség (ESLD) és a HIV társfertőzéssel járó cirrhosis relatív kockázatát 6,14-nek találták. 2.07, ill. Nehézségek merülnek fel a HIV kezelésében a HCV májbetegség tekintetében. A megfelelő antiretrovirális kezelési rend kiválasztásánál a gyógyszeres hepatotoxicitás a fő szempont. A terápia optimalizálása ebben a betegcsoportban egyensúlyt tesz szükségessé a retrovírus-szuppresszió és a májmellékhatások minimalizálása között.

A raltegravir túlnyomórészt a máj glükuronidációjával metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) izoenzim révén. Egy kis komponens a vesén keresztül választódik ki (~9%). A farmakokinetikai, biztonságossági és tolerálhatósági három kettős-vak, randomizált vizsgálatban a raltegravir gyorsan felszívódik, terminális felezési ideje 7-12 óra. Hatékony in vitro gátlást mutatott 95%-os gátló koncentrációval (IC95) = 33 nM 50%-os humán szérumban. A különböző adagolási sémák farmakokinetikai elemzései alátámasztották a napi kétszeri 100 mg-os vagy nagyobb dózisok többszöri adagolását. A napi egyszeri adagolást vizsgáló vizsgálat eredményei függőben vannak.

A májkárosodás kevésbé valószínű, hogy befolyásolja az UGT1A1 metabolizmust, összehasonlítva más máj metabolikus útvonalakkal. Egy közelmúltban végzett tanulmány értékelte a májkárosodás hatását a raltegravir farmakokinetikájára 20 HIV-negatív betegen (tíz közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő beteg és tíz egészséges, megfelelő kontrollcsoport). A geometriai átlagarányok (GMR: a közepes májelégtelenségben szenvedő csoport átlagértéke/az egészséges kontrollok átlagértéke) és a 90%-os konfidencia intervallumok (CIs) a koncentráció-idő görbe alatti területre nullától a végtelenig (AUC0-∞). ), a gyógyszer maximális koncentrációja a plazmában (Cmax) és a 12 órás koncentráció (C12) 0,86 (90% CI, 0,41, 1,77), 0,63 (90% CI, 0,23, 1,70) és 1,26 (90%) volt. CI, 0,65, 2,43). A tanulmány szerzői megállapították, hogy a májkárosodás nem járt klinikailag jelentős hatással a raltegravir farmakokinetikájára, ezért enyhe vagy közepesen súlyos májelégtelenség esetén nincs szükség dózismódosításra.

A proteázgátlók, mint például az atazanavir, nagymértékben metabolizálódnak a máj citokróm P450 (CYP) 3A izoenzimjein keresztül. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a PI-k dózisának módosítására vagy alternatív terápiák mérlegelésére lehet szükség. Az atazanavir a CYP3A erős inhibitora is, ezért gyógyszerkölcsönhatásokat okozhat.

A közelmúltban az antiretrovirális terápia szívre gyakorolt ​​káros hatásaival kapcsolatos aggodalmak merültek fel. A proteázgátlók a részben dyslipidaemiából adódó szívizominfarktus fokozott kockázatával járnak. A ritonavirrel megerősített atazanavirt általában az intravénás kábítószer-használók kombinált kezelésének részeként alkalmazzák a lipidszintekre gyakorolt ​​szerény hatása és a napi egyszeri adagolás egyszerűsége miatt. Ugyanakkor más kockázati tényezőkkel is jár, és a hiperbilirubinémia miatti intolerancia is probléma.

Egyre nagyobb aggodalomra ad okot a hosszú QT-szindrómáról és a torsade de pointesről szóló jelentések az injekciós kábítószer-használók körében. Ennek a betegcsoportnak számos kockázati tényezője van, amelyek növelik az érzékenységet. Jól ismert, hogy a metadon hosszú QT-szindrómát és torsades de pointes-t okoz a szív káliumcsatornájának gátlásán keresztül, amelynek fő összetevőjét a humán ether-a-go-go gén (HERG) kódolja. Több olyan HERG polimorfizmust azonosítottak, amelyek klinikailag csendesek, de egy kiváltó esemény miatt sebezhetővé tehetik az aritmiát. A proteázgátlók QT-megnyúlást is okozhatnak. Ezt közvetítheti a HERG csatornákra gyakorolt ​​közvetlen hatás, vagy más gyógyszerek hatásának a CYP3A gátlása révén történő fokozása, vagy mindkettő. A proteázgátlók és a metadon egyidejű alkalmazása a QT-szakasz megnyúlásának additív kockázatát jelentheti, és a közelmúltban néhány esetet jelentettek. Ezenkívül a hepatitis C-vel való egyidejű fertőzésről is ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot.

Kimutatták, hogy a raltegravir nem befolyásolja a QT-intervallumot egyetlen, szupraterápiás dózisban emberben és többszöri adagban állatmodellben. Ezenkívül elhanyagolható mértékben gátolja a HERG-áramot in vitro, és azt találták, hogy alig vagy egyáltalán nincs hatással a citokróm P450 enzimekre.

Összefoglalva, a hatékony virológiai és immunológiai válasz, a biztonságos alkalmazás májkárosodásban, a CYP enzimek nem gátlása, a QT-hatás hiánya, valamint a kedvező lipid- és mellékhatásprofil azt jelzi, hogy a raltegravir az első vonalbeli kezelés előnyben részesítése lehet ennél a betegnél. csoport.

Ezt a vizsgálatot 4. fázisú, többközpontú, nyílt, kutató által vezetett, randomizált kísérleti vizsgálatként hajtják végre a raltegravir (Isentress™) és a proteázgátló alapú atazanavir/ritonavir (Reyataz™/) hatékonyságának, biztonságosságának és tolerálhatóságának összehasonlítására. Norvir™) kezelésben nem részesült, HIV/Hepatitis C-vel együtt fertőzött intravénás kábítószer-használók, akik metadont kapnak. Azok a betegek, akik gyógyszeres kezelési klinikán vesznek részt, metadon fenntartó terápiában részesülnek, megfelelnek az antiretrovirális terápia (ART) általános kritériumainak, és megfelelnek az összes többi vizsgálatspecifikus alkalmassági kritériumnak.

Azok a jogosult betegek, akik hajlandóak részt venni a vizsgálatban, és vállalják, hogy megfelelnek minden vizsgálati kezelésnek és eljárásnak, véletlenszerűen besorolják a következő kezelések valamelyikébe:

1. Raltegravir 400 mg PO naponta kétszer; vagy
2. Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg PO naponta egyszer 96 hetes kezelési időszak alatt.

Az ajánlott irányelveknek megfelelően mindkét kezelési rendet a tenofovir és az emtricitabin nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NRTI) gerincével kombinálják, de a toxicitás miatt a vizsgáló vagy más orvosi képesítéssel rendelkező személy belátása szerint módosítható.

A teljes vizsgálatot végző alanyok teljes vizsgálati időtartama körülbelül 100 hét lesz. Ezalatt az alanyok 11 tanulmányi látogatáson vesznek részt a klinikán az alaphelyzetben, a 4., 12., 24., 36., 48., 60., 72., 84. és 96. héten, valamint a vizsgálat végén, 4 héttel a kezelés befejezése után.

Az alanyok részvétele ebben a vizsgálatban a Tanulmányvégi Látogatás (vagy adott esetben a korai visszavonulási látogatás) után véget ér. Miután az alanyok befejezték részvételüket ebben a vizsgálatban, a betegpopuláció rutin standard ellátása szerint kezelik őket.

Bármilyen vizsgálati eljárás lefolytatása előtt írásos, tájékozott beleegyezést kell szerezni. A kezelés megkezdése előtt a betegek kezdeti kiindulási állapotfelmérést végeznek. Ez magában foglalja az anamnézist, a fizikális vizsgálatot és az elektrokardiogramot. A kiindulási laboratóriumi vizsgálatok magukban foglalják a rezisztenciaprofilt, a CD4-számot, a vírusterhelést, a hepatitis C állapotot, a teljes vérképet, a májvérvizsgálatokat és a veseprofilt.

A kezelés megkezdését követő 4., 12., 24., 36., 48., 60., 72., 84. és 96. héttel a betegeket újra értékelik a kezelés hatékonysága, biztonságossága, tolerálhatósága és megfelelősége szempontjából. A kezelésre adott virológiai és immunológiai válasz értékelésére utólagos vérvizsgálatokat végeznek, valamint rutin vérvizsgálatokat végeznek a hepatitis C állapot, a máj-/vesetoxicitás és a hematológiai rendellenességek kimutatására. A QT-rendellenességek EKG-értékelése a kiinduláskor és a 4., 12., 48. és 96. héten történik. A terápia befejezése után 4 héttel nyomon követési biztonsági látogatásra kerül sor. A nemkívánatos események monitorozása a vizsgálati időszak teljes időtartama alatt megtörténik, és az ellátás folyamatossága, az erre a betegpopulációra vonatkozó szokásos orvosi ellátás szerint, azután is fenntartva, hogy a betegek befejezték a vizsgálatot az adott helyen.