Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid waarin Raltegravir wordt vergeleken met een proteaseremmer bij nog niet eerder behandelde hiv/hepatitis C-drugsgebruikers

Raltegravir is een hiv-1-integraseremmer die momenteel is goedgekeurd voor gebruik bij eerder behandelde hiv-1-patiënten en onlangs is goedgekeurd voor gebruik bij niet eerder behandelde patiënten. Recente gegevens hebben aangetoond dat de virologische respons bij patiënten op raltegravir zonder voorgeschiedenis van antiretrovirale behandeling (ART) gelijk was aan die op efavirenz-gebaseerde therapie na 96 weken (gecombineerd met tenofovir/lamivudine). Bovendien vertoonde raltegravir een groter immunologisch effect, had het minder nadelige bijwerkingen en had het een neutraal effect op de lipidenspiegels. Verdere ondersteuning voor eerstelijnsgebruik komt uit recente gegevens over 48 weken van subgroepanalyses van de STARTMRK fase III-studie waarin raltegravir werd vergeleken met op efavirenz gebaseerde therapie (met tenofovir/emtricitabine) bij nog niet eerder behandelde patiënten die niet-inferieure virologische en immunologische werkzaamheid met raltegravir. Er waren significant minder algemene en geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen in de raltegravir-groep en een vergelijkbaar veiligheidsprofiel bij patiënten met hepatitis B- en/of C-co-infectie. Deze bevindingen suggereren dat het gebruik van raltegravir als onderdeel van de initiële therapie gunstig kan zijn bij patiënten met significante comorbiditeiten zoals hepatitis C en in situaties waarin er bezorgdheid bestaat over interacties tussen antiretrovirale middelen en andere geneesmiddelen.

Injecterende drugsgebruikers (ID's) vormen een patiëntengroep waar de hiv-behandeling voor enorme uitdagingen staat. Moeilijkheden bij het beheer komen niet alleen voort uit middelenmisbruik, maar ook vanwege hoge percentages sociale instabiliteit en psychiatrische comorbiditeiten. Bovendien hebben velen in deze patiëntengroep een co-infectie met hepatitis C. Deze verstorende factoren hebben een negatieve invloed op de therapietrouw en uiteindelijk op de werkzaamheid van de behandeling en kunnen de perceptie van de arts beïnvloeden bij het voorschrijven van antiretrovirale middelen. Gelijktijdige methadontherapie maakt de hiv-behandeling nog ingewikkelder vanwege de mogelijke bijwerkingen en interacties met antiretrovirale middelen. Onderhoudstherapie met methadon biedt echter ook een belangrijke mogelijkheid om patiënten te betrekken bij consistente medische zorg en er is aangetoond dat het de therapietrouw aan antiretrovirale behandelingen en dus de onderdrukking van het virus verbetert.

De incidentie van co-infectie met HIV en het hepatitis C-virus (HCV) bij ID's is hoog. Volgens het Center for Disease Control and Prevention is naar schatting 50-90% van de ID's in de VS mede-geïnfecteerd met HIV/Hepatitis C. Hiv-co-infectie verergert het natuurlijke beloop van HCV-infectie. In een meta-analyse van het effect van hiv op de progressie van HCV-leverziekte in vergelijking met mono-infectie met HCV, bleek het relatieve risico op terminale leverziekte (ESLD) en cirrose bij gelijktijdige hiv-infectie 6,14 te zijn en respectievelijk 2.07. Er doen zich moeilijkheden voor bij de behandeling van HIV met betrekking tot de HCV-leverziekte. Hepatotoxiciteit van geneesmiddelen is een belangrijk punt van zorg bij de keuze van een geschikt antiretroviraal regime. Het optimaliseren van de therapie bij deze patiëntengroep vereist een evenwicht tussen retrovirale onderdrukking en het minimaliseren van leverbijwerkingen.

Raltegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door hepatische glucuronidering via het uridinedifosfaatglucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) isozym. Een kleine component wordt via de nieren uitgescheiden (~9%). In drie dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoeken naar farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid bleek raltegravir snel te worden geabsorbeerd met een terminale halfwaardetijd van 7-12 uur. Het vertoonde krachtige in vitro remming met een remmende concentratie van 95% (IC95) = 33 nM in 50% menselijk serum. Farmacokinetische analyses van verschillende doseringsregimes ondersteunden het gebruik van tweemaal daagse dosering van meerdere doses van 100 mg en meer. De resultaten van een onderzoek naar eenmaal daagse dosering zijn in behandeling.

Het is minder waarschijnlijk dat leverinsufficiëntie het UGT1A1-metabolisme beïnvloedt in vergelijking met andere metabole routes in de lever. Een recent onderzoek evalueerde het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van raltegravir bij 20 hiv-negatieve patiënten (tien patiënten met matige leverinsufficiëntie en tien gezonde, gematchte controles). De geometrisch gemiddelde ratio's (GMR: gemiddelde waarde voor de groep met matige leverinsufficiëntie/gemiddelde waarde voor de gezonde controles) en 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) voor het gebied onder de concentratie-tijdcurve van tijd nul tot oneindig (AUC0- ∞ ), waren de maximale geneesmiddelconcentratie in plasma (Cmax) en de concentratie na 12 uur (C12) 0,86 (90% BI, 0,41; 1,77), 0,63 (90% BI, 0,23; 1,70) en 1,26 (90% BI, 0,23; BI, respectievelijk 0,65, 2,43). De auteurs van het onderzoek stelden vast dat leverinsufficiëntie geen klinisch significante effecten had op de farmacokinetiek van raltegravir en dat er daarom geen dosisaanpassingen nodig zijn voor milde tot matige leverinsufficiëntie.

Proteaseremmers, zoals atazanavir, worden uitgebreid gemetaboliseerd via hepatische cytochroom P450 (CYP) 3A isozymen. Bij patiënten met leverinsufficiëntie kunnen dosisaanpassingen van proteaseremmers of het overwegen van alternatieve therapieën noodzakelijk zijn. Atazanavir is ook een krachtige remmer van CYP3A en kan daarom geneesmiddeleninteracties veroorzaken.

Er zijn recentelijk zorgen ontstaan ​​over nadelige cardiale effecten van antiretrovirale therapie. Proteaseremmers zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op een myocardinfarct dat gedeeltelijk te wijten is aan dyslipidemie. Ritonavir-versterkt atazanavir wordt vaak gebruikt als onderdeel van een combinatiebehandeling bij ID's vanwege het bescheiden effect op de lipideniveaus en ook vanwege de eenvoud van eenmaal daagse dosering. Het heeft echter andere risicofactoren en intolerantie als gevolg van hyperbilirubinemie is ook een probleem.

Er is ook groeiende bezorgdheid over meldingen van lang-QT-syndroom en torsade de pointes bij ID's. Deze patiëntengroep heeft verschillende risicofactoren die hun vatbaarheid verhogen. Het is algemeen bekend dat methadon het lange-QT-syndroom en torsades de pointes veroorzaakt door remming van een cardiaal kaliumkanaal, waarvan de belangrijkste component wordt gecodeerd door het menselijke ether-a-go-go-gen (HERG). Er zijn meerdere HERG-polymorfismen geïdentificeerd die klinisch stil zijn, maar kwetsbaarheid voor aritmie kunnen veroorzaken door een triggergebeurtenis. Proteaseremmers kunnen ook QT-verlenging veroorzaken. Dit kan worden gemedieerd door directe effecten op HERG-kanalen of door de effecten van andere geneesmiddelen te versterken door remming van CYP3A, of beide. Gelijktijdig gebruik van proteaseremmers en methadon kan een bijkomend risico op QT-verlenging inhouden en er zijn recent enkele gevallen gemeld. Bovendien wordt ook erkend dat co-infectie met hepatitis C het QT-interval verlengt.

Van raltegravir is aangetoond dat het geen effect heeft op het QT-interval in een enkelvoudige, supratherapeutische dosis bij mensen en in meerdere doses in een diermodel. Het vertoont ook een verwaarloosbare remming van de HERG-stroom in vitro en er is vastgesteld dat het weinig tot geen effect heeft op cytochroom P450-enzymen.

Samengevat: een doeltreffende virologische en immunologische respons, veilig gebruik bij leverinsufficiëntie, niet-remming van CYP-enzymen, gebrek aan QT-effect en een gunstig lipiden- en bijwerkingenprofiel geven aan dat raltegravir een geprefereerde optie zou kunnen zijn voor eerstelijnsbehandeling bij deze patiënt. groep.

Deze studie zal worden uitgevoerd als een fase 4, multicenter open-label, door een onderzoeker geleide, gerandomiseerde pilotstudie om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van raltegravir (Isentress™) te vergelijken met op proteaseremmers gebaseerde therapie atazanavir/ritonavir (Reyataz™/ Norvir™) bij behandelingsnaïeve, hiv/hepatitis C co-geïnfecteerde injecterende drugsgebruikers die methadon kregen. Patiënten die een verslavingskliniek bezoeken, die methadononderhoudstherapie volgen, die voldoen aan de standaardcriteria om antiretrovirale therapie (ART) te krijgen en die voldoen aan alle andere onderzoeksspecifieke criteria om in aanmerking te komen, zullen worden uitgenodigd om aan het onderzoek deel te nemen.

In aanmerking komende patiënten, die bereid zijn om deel te nemen aan de studie en die ermee instemmen zich te houden aan alle onderzoeksbehandelingen en -procedures, worden gerandomiseerd voor behandeling met ofwel:

1. Raltegravir 400 mg oraal tweemaal daags; of
2. Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg oraal eenmaal daags gedurende een behandelingsperiode van 96 weken.

Volgens de aanbevolen richtlijnen zullen beide behandelingsregimes worden gecombineerd met een nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NRTI)-ruggengraat van tenofovir en emtricitabine, maar kunnen worden gewijzigd vanwege toxiciteiten naar goeddunken van de onderzoeker of een andere medisch gekwalificeerde aangewezen persoon.

De totale studieduur voor proefpersonen die de volledige studie voltooien, zal ongeveer 100 weken zijn. Gedurende deze tijd zullen proefpersonen de kliniek bezoeken voor 11 studiebezoeken bij baseline, week 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 en 96 en een einde studiebezoek, 4 weken na voltooiing van de behandeling.

De deelname van proefpersonen aan dit onderzoek wordt beëindigd na het einde van het studiebezoek (of indien van toepassing voortijdig terugtrekkingsbezoek). Zodra de proefpersonen hun deelname aan dit onderzoek hebben voltooid, zullen ze worden behandeld volgens de gebruikelijke standaardzorg voor deze patiëntenpopulatie.

Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen voordat er onderzoeksprocedures worden uitgevoerd. Voorafgaand aan de start van de behandeling krijgen patiënten een eerste nulmeting. Dit omvat een medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en een elektrocardiogram. Baseline laboratoriumtests omvatten een resistentieprofiel, CD4-telling, virale belasting, hepatitis C-status, volledige bloedtelling, leverbloedtesten en nierprofiel.

Patiënten zullen 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 en 96 weken na aanvang opnieuw worden beoordeeld op werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en therapietrouw. Er zullen vervolgbloedonderzoeken worden uitgevoerd om de virologische en immunologische respons op de behandeling te beoordelen, evenals routinematige bloedonderzoeken om de hepatitis C-status, lever-/renale toxiciteit en hematologische afwijkingen op te sporen. ECG-evaluatie voor QT-afwijkingen zal worden uitgevoerd bij baseline en in week 4, 12, 48 en 96. Een follow-up veiligheidsbezoek zal 4 weken na voltooiing van de therapie worden uitgevoerd. Gedurende de hele onderzoeksperiode zal er worden gecontroleerd op bijwerkingen en de continuïteit van de zorg zal worden gehandhaafd, zoals standaard medische zorg voor deze patiëntenpopulatie, nadat de patiënten het onderzoek op de respectieve locaties hebben voltooid.