Badanie bezpieczeństwa i skuteczności porównujące raltegrawir z inhibitorem proteazy u wcześniej nieleczonych osób zażywających narkotyki z HIV/wirusowym zapaleniem wątroby typu C

Raltegrawir jest inhibitorem integrazy HIV-1, który jest obecnie zarejestrowany do stosowania u pacjentów z HIV-1, którzy byli wcześniej leczeni, a ostatnio dopuszczony do stosowania u pacjentów wcześniej nieleczonych. Ostatnie dane wykazały, że odpowiedź wirusologiczna u pacjentów otrzymujących raltegrawir bez leczenia przeciwretrowirusowego (ART) w wywiadzie była równa terapii opartej na efawirenzu po 96 tygodniach (w skojarzeniu z tenofowirem/lamiwudyną). Ponadto raltegrawir wykazywał silniejsze działanie immunologiczne, miał mniej działań niepożądanych i miał neutralny wpływ na poziom lipidów. Dalsze poparcie dla zastosowania pierwszego rzutu pochodzi z ostatnich 48-tygodniowych analiz podgrup z badania III fazy STARTMRK porównującego raltegrawir z terapią opartą na efawirenzu (z tenofowirem/emtrycytabiną) u wcześniej nieleczonych pacjentów, u których wykazano równoważne wirusologiczne i immunologiczne skuteczność z raltegrawirem. W grupie otrzymującej raltegrawir występowało istotnie mniej ogólnych i związanych z lekiem klinicznych działań niepożądanych oraz podobny profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Odkrycia te sugerują, że stosowanie raltegrawiru jako składnika początkowej terapii może być korzystne u pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, takimi jak wirusowe zapalenie wątroby typu C oraz w sytuacjach, w których istnieją obawy o interakcje między lekami przeciwretrowirusowymi a innymi lekami.

Osoby używające narkotyków dożylnie (IDU) reprezentują grupę pacjentów, w przypadku której leczenie HIV napotyka ogromne wyzwania. Trudności w zarządzaniu wynikają nie tylko z nadużywania substancji psychoaktywnych, ale także z powodu wysokiego wskaźnika niestabilności społecznej i współistniejących chorób psychicznych. Ponadto wielu w tej grupie pacjentów ma współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Te zakłócające czynniki negatywnie wpływają na przestrzeganie zaleceń, a ostatecznie na skuteczność leczenia i mogą wpływać na postrzeganie przez lekarza podczas przepisywania leków przeciwretrowirusowych. Równoczesna terapia metadonem dodatkowo komplikuje leczenie HIV ze względu na potencjalne skutki uboczne i interakcje z lekami przeciwretrowirusowymi. Jednak terapia podtrzymująca metadonem stanowi również ważną okazję do zaangażowania pacjentów w spójną opiekę medyczną i wykazano, że poprawia przestrzeganie leczenia przeciwretrowirusowego, a tym samym supresję wirusową.

Częstość koinfekcji wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u osób zażywających narkotyki dożylnie jest wysoka. Szacuje się, że 50-90% osób zażywających narkotyki dożylnie w Stanach Zjednoczonych jest jednocześnie zakażonych wirusem HIV/wirusowym zapaleniem wątroby typu C według Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom. Koinfekcja HIV pogarsza naturalny przebieg zakażenia HCV. W metaanalizie wpływu HIV na progresję choroby wątroby HCV w porównaniu z pojedynczym zakażeniem HCV, względne ryzyko wystąpienia schyłkowej niewydolności wątroby (ESLD) i marskości wątroby z jednoczesnym zakażeniem HIV wynosiło 6,14, a odpowiednio 2,07. Trudności pojawiają się w leczeniu HIV w odniesieniu do choroby wątroby HCV. Hepatotoksyczność leków jest głównym problemem przy wyborze odpowiedniego schematu leczenia przeciwretrowirusowego. Optymalizacja terapii w tej grupie pacjentów wymaga zachowania równowagi między supresją retrowirusów a minimalizacją działań niepożądanych ze strony wątroby.

Raltegrawir jest metabolizowany głównie na drodze glukuronidacji w wątrobie z udziałem izozymu glukuronozylotransferazy urydynodifosforanowej 1A1 (UGT1A1). Niewielki składnik jest wydalany przez nerki (~9%). W trzech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, oceniających farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję, stwierdzono, że raltegrawir jest szybko wchłaniany z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 7-12 godzin. Wykazywał silne hamowanie in vitro przy 95% stężeniu hamującym (IC95) = 33 nM w 50% ludzkiej surowicy. Analizy farmakokinetyczne różnych schematów dawkowania potwierdziły stosowanie wielokrotnych dawek 100 mg i większych dwa razy na dobę. Wyniki badania oceniającego dawkowanie raz dziennie są w toku.

Zaburzenia czynności wątroby mają mniejszy wpływ na metabolizm UGT1A1 w porównaniu z innymi szlakami metabolicznymi wątroby. W niedawnym badaniu oceniano wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę raltegrawiru u 20 pacjentów niezakażonych wirusem HIV (dziesięciu pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i dziesięciu zdrowych, dobranych osób z grupy kontrolnej). Współczynniki średnich geometrycznych (GMR: średnia wartość dla grupy z umiarkowaną niewydolnością wątroby/wartość średnia dla zdrowych osób kontrolnych) i 90% przedziały ufności (CI) dla obszaru pod krzywą stężenie-czas od czasu zero do nieskończoności (AUC0-∞ ), maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) i stężenie po 12 godzinach (C12) wynosiły 0,86 (90% CI, 0,41, 1,77), 0,63 (90% CI, 0,23, 1,70) i ​​1,26 (90% CI, 0,65, 2,43), odpowiednio. Autorzy badania ustalili, że zaburzenia czynności wątroby nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę raltegrawiru i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby.

Inhibitory proteazy, takie jak atazanawir, są intensywnie metabolizowane przez wątrobowe izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 3A. U pacjentów z niewydolnością wątroby może być konieczne dostosowanie dawki PI lub rozważenie terapii alternatywnych. Atazanawir jest również silnym inhibitorem CYP3A i dlatego może powodować interakcje z innymi lekami.

Ostatnio pojawiły się obawy dotyczące niepożądanych skutków terapii antyretrowirusowej na serce. Inhibitory proteazy są związane ze zwiększonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego, który jest częściowo spowodowany dyslipidemią. Atazanawir wzmocniony rytonawirem jest powszechnie stosowany jako część leczenia skojarzonego u IDU ze względu na jego niewielki wpływ na poziom lipidów, a także ze względu na prostotę dawkowania raz dziennie. Jednak wiąże się z innymi czynnikami ryzyka, a problemem jest również nietolerancja z powodu hiperbilirubinemii.

Rośnie również niepokój w związku z doniesieniami o zespole wydłużonego odstępu QT i torsade de pointes u osób zażywających narkotyki dożylnie. Ta grupa pacjentów ma kilka czynników ryzyka, które zwiększają ich podatność. Dobrze wiadomo, że metadon powoduje zespół wydłużonego odstępu QT i torsades de pointes poprzez hamowanie sercowego kanału potasowego, którego główny składnik jest kodowany przez ludzki gen „ether-a-go-go” (HERG). Zidentyfikowano wiele polimorfizmów HERG, które są nieme klinicznie, ale mogą nadawać podatność na arytmię przez zdarzenie wyzwalające. Inhibitory proteazy mogą również powodować wydłużenie odstępu QT. Może w tym pośredniczyć bezpośredni wpływ na kanały HERG lub wzmaganie działania innych leków poprzez hamowanie CYP3A, lub jedno i drugie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy i metadonu może stwarzać dodatkowe ryzyko wydłużenia odstępu QT, a ostatnio zgłoszono kilka przypadków. Ponadto uznaje się, że współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C wydłuża odstęp QT.

Wykazano, że raltegrawir nie ma wpływu na odstęp QT po podaniu pojedynczej dawki supraterapeutycznej u ludzi oraz dawek wielokrotnych w modelu zwierzęcym. Wykazuje również nieistotne hamowanie prądu HERG in vitro i stwierdzono, że ma niewielki lub żaden wpływ na enzymy cytochromu P450.

Podsumowując, skuteczna odpowiedź wirusologiczna i immunologiczna, bezpieczeństwo stosowania w zaburzeniach czynności wątroby, brak hamowania enzymów CYP, brak efektu QT oraz korzystny profil lipidowy i działania niepożądane wskazują, że raltegrawir mógłby być preferowaną opcją leczenia pierwszego rzutu u tego pacjenta Grupa.

To badanie zostanie przeprowadzone jako wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie pilotażowe fazy 4, prowadzone przez badaczy, w celu porównania skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji raltegrawiru (Isentress™) z terapią opartą na inhibitorach proteazy atazanawirem/rytonawirem (Reyataz™/ Norvir™) u dotychczas nieleczonych, współzarażonych wirusem HIV/WZW typu C, zażywających narkotyki drogą iniekcji otrzymujących metadon. Do udziału w badaniu zostaną zaproszeni pacjenci, którzy uczęszczają do kliniki leczenia uzależnień, są w trakcie leczenia podtrzymującego metadonem, spełniają standardowe kryteria otrzymania terapii antyretrowirusowej (ART) i spełniają wszystkie inne kryteria kwalifikacji do badania.

Kwalifikujący się pacjenci, którzy chcą wziąć udział w badaniu i zgadzają się przestrzegać wszystkich zabiegów i procedur objętych badaniem, zostaną losowo przydzieleni do leczenia z:

1. Raltegrawir 400 mg doustnie dwa razy na dobę; Lub
2. Atazanawir/rytonawir 300 mg/100 mg doustnie raz na dobę przez 96 tygodni leczenia.

Zgodnie z zalecanymi wytycznymi, oba schematy leczenia będą połączone z nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) będącym szkieletem tenofowiru i emtrycytabiny, ale mogą zostać zmienione z powodu toksyczności według uznania badacza lub innej wykwalifikowanej medycznie osoby wyznaczonej.

Całkowity czas trwania badania dla osób, które ukończyły całe badanie, wyniesie około 100 tygodni. W tym czasie uczestnicy wezmą udział w 11 wizytach badawczych w klinice na początku badania, w tygodniach 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 i 96 oraz na wizycie kończącej badanie, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Udział uczestników w tym badaniu zakończy się po zakończeniu wizyty studyjnej (lub wcześniejszej wizycie wycofania, jeśli dotyczy). Gdy uczestnicy zakończą swój udział w tym badaniu, będą leczeni zgodnie z rutynową standardową opieką dla tej populacji pacjentów.

Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur badawczych. Pacjenci zostaną poddani wstępnej ocenie wyjściowej przed rozpoczęciem leczenia. Obejmuje to historię medyczną, badanie fizykalne i elektrokardiogram. Wyjściowe testy laboratoryjne będą obejmować profil oporności, liczbę CD4, miano wirusa, stan zapalenia wątroby typu C, pełną morfologię krwi, badania krwi wątroby i profil nerkowy.

Pacjenci zostaną ponownie ocenieni po 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 i 96 tygodniach od rozpoczęcia leczenia pod kątem skuteczności, bezpieczeństwa, tolerancji i przestrzegania zaleceń. Zostaną przeprowadzone dalsze badania krwi w celu oceny odpowiedzi wirusologicznej i immunologicznej na leczenie, a także rutynowe badania krwi w celu wykrycia zapalenia wątroby typu C, toksycznego działania na wątrobę/nerki oraz nieprawidłowości hematologicznych. Ocena EKG pod kątem nieprawidłowości QT zostanie przeprowadzona na początku badania oraz w 4, 12, 48 i 96 tygodniu. Wizyta kontrolna zostanie przeprowadzona 4 tygodnie po zakończeniu terapii. Monitorowanie działań niepożądanych będzie odbywać się przez cały okres badania, a ciągłość opieki, zgodnie ze standardową opieką medyczną dla tej populacji pacjentów, utrzymana po zakończeniu badania przez pacjentów w odpowiednich ośrodkach.