Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie zum Vergleich von Raltegravir mit einem Proteaseinhibitor bei therapienaiven HIV/Hepatitis-C-Drogenkonsumenten

Raltegravir ist ein HIV-1-Integrase-Hemmer, der derzeit für die Anwendung bei therapieerfahrenen HIV-1-Patienten zugelassen und kürzlich für die Anwendung bei therapienaiven Patienten zugelassen ist. Jüngste Daten haben gezeigt, dass das virologische Ansprechen bei Patienten unter Raltegravir ohne vorherige antiretrovirale Behandlung (ART) nach 96 Wochen der Efavirenz-basierten Therapie (in Kombination mit Tenofovir/Lamivudin) entsprach. Darüber hinaus zeigte Raltegravir eine stärkere immunologische Wirkung, hatte weniger Nebenwirkungen und hatte eine neutrale Wirkung auf die Lipidwerte. Weitere Unterstützung für den Erstlinieneinsatz ergeben sich aus aktuellen 48-Wochen-Daten einer Subgruppenanalyse der STARTMRK-Phase-III-Studie zum Vergleich von Raltegravir mit einer Efavirenz-basierten Therapie (mit Tenofovir/Emtricitabin) bei therapienaiven Patienten, die nicht unterlegene virologische und immunologische Ergebnisse zeigten Wirksamkeit mit Raltegravir. In der Raltegravir-Gruppe kam es insgesamt zu deutlich weniger medikamentenbedingten klinischen Nebenwirkungen und bei Patienten mit einer Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu einem ähnlichen Sicherheitsprofil. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung von Raltegravir als Bestandteil der Ersttherapie bei Patienten mit erheblichen Komorbiditäten wie Hepatitis C und in Situationen, in denen Bedenken hinsichtlich Wechselwirkungen zwischen antiretroviralen Arzneimitteln und anderen Arzneimitteln bestehen, von Vorteil sein könnte.

Injizierende Drogenkonsumenten (IDUs) stellen eine Patientengruppe dar, die bei der HIV-Behandlung vor enormen Herausforderungen steht. Schwierigkeiten bei der Bewältigung entstehen nicht nur durch Drogenmissbrauch, sondern auch durch ein hohes Maß an sozialer Instabilität und psychiatrischen Komorbiditäten. Darüber hinaus leiden viele dieser Patientengruppe an einer Hepatitis-C-Koinfektion. Diese Störfaktoren wirken sich negativ auf die Einhaltung und letztlich auf die Wirksamkeit der Behandlung aus und können die Wahrnehmung des Arztes bei der Verschreibung antiretroviraler Medikamente beeinträchtigen. Die gleichzeitige Methadontherapie erschwert die HIV-Behandlung aufgrund möglicher Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit antiretroviralen Medikamenten zusätzlich. Allerdings stellt die Methadon-Erhaltungstherapie auch eine wichtige Möglichkeit dar, Patienten in eine konsistente medizinische Versorgung einzubeziehen, und es hat sich gezeigt, dass sie die Einhaltung einer antiretroviralen Behandlung und damit die Virussuppression verbessert.

Die Inzidenz einer Koinfektion mit HIV und dem Hepatitis-C-Virus (HCV) ist bei injizierenden Drogenkonsumenten hoch. Nach Angaben des Center for Disease Control and Prevention sind schätzungsweise 50–90 % der Drogenkonsumenten in den USA mit HIV/Hepatitis C koinfiziert. Eine HIV-Koinfektion verschlimmert den natürlichen Verlauf einer HCV-Infektion. In einer Metaanalyse der Wirkung von HIV auf das Fortschreiten einer HCV-Lebererkrankung im Vergleich zu einer Monoinfektion mit HCV wurde festgestellt, dass das relative Risiko einer Lebererkrankung im Endstadium (ESLD) und einer Leberzirrhose bei HIV-Koinfektion 6,14 und beträgt 2,07 bzw. Bei der Behandlung von HIV treten im Hinblick auf eine HCV-Lebererkrankung Schwierigkeiten auf. Die Hepatotoxizität von Arzneimitteln ist ein Hauptanliegen bei der Auswahl eines geeigneten antiretroviralen Regimes. Die Optimierung der Therapie bei dieser Patientengruppe erfordert ein Gleichgewicht zwischen retroviraler Unterdrückung und Minimierung hepatischer Nebenwirkungen.

Raltegravir wird überwiegend durch hepatische Glucuronidierung über das Isozym Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) metabolisiert. Ein kleiner Anteil wird renal ausgeschieden (~9 %). In drei doppelblinden, randomisierten Studien zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit wurde festgestellt, dass Raltegravir schnell resorbiert wird und eine terminale Halbwertszeit von 7–12 Stunden aufweist. Es zeigte eine starke In-vitro-Hemmung mit einer Hemmkonzentration von 95 % (IC95) = 33 nM in 50 % menschlichem Serum. Pharmakokinetische Analysen verschiedener Dosierungsschemata unterstützten die Anwendung einer zweimal täglichen Gabe mehrerer Dosen von 100 mg und mehr. Ergebnisse einer Studie zur Untersuchung der einmal täglichen Dosierung stehen noch aus.

Im Vergleich zu anderen Stoffwechselwegen in der Leber ist es weniger wahrscheinlich, dass eine Leberfunktionsstörung den UGT1A1-Metabolismus beeinflusst. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurde die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir bei 20 HIV-negativen Patienten (zehn Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz und zehn gesunden, passenden Kontrollpersonen) untersucht. Die geometrischen Mittelverhältnisse (GMR: Mittelwert der Gruppe mit mäßiger Leberinsuffizienz/Mittelwert der gesunden Kontrollpersonen) und 90 %-Konfidenzintervalle (CIs) für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis Unendlich (AUC0-∞ ), die maximale Konzentration des Arzneimittels im Plasma (Cmax) und die Konzentration nach 12 Stunden (C12) betrugen 0,86 (90 %-KI: 0,41; 1,77), 0,63 (90 %-KI: 0,23; 1,70) und 1,26 (90 %). CI: 0,65 bzw. 2,43. Die Studienautoren stellten fest, dass eine Leberfunktionsstörung keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Raltegravir hatte und daher bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassungen erforderlich sind.

Proteaseinhibitoren wie Atazanavir werden weitgehend über hepatische Cytochrom P450 (CYP) 3A-Isozyme metabolisiert. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz können Dosisanpassungen der PIs oder die Erwägung alternativer Therapien erforderlich sein. Atazanavir ist außerdem ein starker Inhibitor von CYP3A und kann daher möglicherweise Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hervorrufen.

In letzter Zeit sind Bedenken hinsichtlich kardialer Nebenwirkungen einer antiretroviralen Therapie laut geworden. Proteaseinhibitoren wurden mit einem erhöhten Risiko für einen Myokardinfarkt in Verbindung gebracht, der teilweise auf Dyslipidämie zurückzuführen ist. Ritonavir-verstärktes Atazanavir wird häufig als Teil einer Kombinationsbehandlung bei injizierenden Drogenkonsumenten eingesetzt, da es nur eine geringe Wirkung auf die Lipidwerte hat und auch die einmal tägliche Dosierung einfach ist. Es sind jedoch auch andere Risikofaktoren damit verbunden, und auch eine Unverträglichkeit aufgrund einer Hyperbilirubinämie ist ein Problem.

Es gibt auch wachsende Besorgnis über Berichte über das Long-QT-Syndrom und Torsade de Pointes bei injizierenden Drogenkonsumenten. Diese Patientengruppe weist mehrere Risikofaktoren auf, die ihre Anfälligkeit erhöhen. Es ist allgemein bekannt, dass Methadon durch die Hemmung eines kardialen Kaliumkanals, dessen Hauptkomponente durch das menschliche Ether-a-go-go-Gen (HERG) kodiert wird, ein langes QT-Syndrom und Torsades de Pointes verursacht. Es wurden mehrere HERG-Polymorphismen identifiziert, die klinisch stumm sind, aber durch ein auslösendes Ereignis zu einer Anfälligkeit für Arrhythmien führen können. Proteasehemmer haben auch das Potenzial, eine QT-Verlängerung zu verursachen. Dies kann durch direkte Wirkungen auf HERG-Kanäle oder durch die Verstärkung der Wirkungen anderer Arzneimittel durch Hemmung von CYP3A oder beides bedingt sein. Die gleichzeitige Anwendung von Proteasehemmern und Methadon könnte ein zusätzliches Risiko einer QT-Verlängerung darstellen, und kürzlich wurden einige Fälle gemeldet. Darüber hinaus ist bekannt, dass eine Koinfektion mit Hepatitis C das QT-Intervall verlängert.

Es wurde gezeigt, dass Raltegravir in einer supratherapeutischen Einzeldosis beim Menschen und in mehreren Dosen in einem Tiermodell keinen Einfluss auf das QT-Intervall hat. Außerdem zeigt es in vitro eine vernachlässigbare Hemmung des HERG-Stroms und es wurde festgestellt, dass es kaum bis gar keine Wirkung auf Cytochrom-P450-Enzyme hat.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine wirksame virologische und immunologische Reaktion, eine sichere Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion, keine Hemmung von CYP-Enzymen, kein QT-Effekt und ein günstiges Lipid- und Nebenwirkungsprofil darauf hindeuten, dass Raltegravir eine bevorzugte Option für die Erstbehandlung bei diesem Patienten sein könnte Gruppe.

Diese Studie wird als multizentrische, offene, von Forschern geleitete, randomisierte Pilotstudie der Phase 4 durchgeführt, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Raltegravir (Isentress™) mit der auf Proteaseinhibitoren basierenden Therapie Atazanavir/Ritonavir (Reyataz™/ Norvir™) bei behandlungsnaiven, mit HIV/Hepatitis C koinfizierten injizierenden Drogenkonsumenten, die Methadon erhalten. Patienten, die eine Drogenbehandlungsklinik aufsuchen, die eine Methadon-Erhaltungstherapie erhalten, die Standardkriterien für eine antiretrovirale Therapie (ART) erfüllen und alle anderen studienspezifischen Zulassungskriterien erfüllen, werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen.

Geeignete Patienten, die bereit sind, an der Studie teilzunehmen und sich bereit erklären, alle Studienbehandlungen und -verfahren einzuhalten, werden randomisiert einer Behandlung mit entweder:

1. Raltegravir 400 mg p.o. zweimal täglich; oder
2. Atazanavir/Ritonavir 300 mg/100 mg p.o. einmal täglich über einen Behandlungszeitraum von 96 Wochen.

Gemäß den empfohlenen Richtlinien werden beide Behandlungsschemata mit einem nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-Grundgerüst aus Tenofovir und Emtricitabin kombiniert, können jedoch aufgrund von Toxizitäten nach Ermessen des Prüfarztes oder eines anderen medizinisch qualifizierten Beauftragten geändert werden.

Die Gesamtstudiendauer für Probanden, die die gesamte Studie absolvieren, beträgt etwa 100 Wochen. Während dieser Zeit besuchen die Probanden die Klinik für 11 Studienbesuche zu Studienbeginn, in den Wochen 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 und 96 sowie für einen Studienabschlussbesuch 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung.

Die Teilnahme der Probanden an dieser Studie endet nach dem Besuch am Ende des Studiums (oder dem Besuch zum vorzeitigen Entzug, falls zutreffend). Sobald die Probanden ihre Teilnahme an dieser Studie abgeschlossen haben, werden sie gemäß der routinemäßigen Standardversorgung dieser Patientengruppe behandelt.

Vor der Durchführung jeglicher Studienverfahren wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Vor Beginn der Behandlung erhalten die Patienten eine erste Ausgangsbeurteilung. Dazu gehören eine Anamnese, eine körperliche Untersuchung und ein Elektrokardiogramm. Zu den grundlegenden Labortests gehören ein Resistenzprofil, die CD4-Zahl, die Viruslast, der Hepatitis-C-Status, ein großes Blutbild, Leberbluttests und ein Nierenprofil.

Die Patienten werden 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 und 96 Wochen nach Beginn erneut auf Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und Compliance der Behandlung untersucht. Es werden weitere Blutuntersuchungen durchgeführt, um die virologische und immunologische Reaktion auf die Behandlung zu beurteilen. Außerdem werden routinemäßige Blutuntersuchungen durchgeführt, um den Hepatitis-C-Status, Leber-/Nierentoxizitäten und hämatologische Anomalien festzustellen. Die EKG-Untersuchung auf QT-Anomalien wird zu Studienbeginn und in den Wochen 4, 12, 48 und 96 durchgeführt. Ein weiterer Sicherheitsbesuch wird 4 Wochen nach Abschluss der Therapie durchgeführt. Die Überwachung auf unerwünschte Ereignisse erfolgt während des gesamten Studienzeitraums und die Kontinuität der Versorgung gemäß der medizinischen Standardversorgung für diese Patientenpopulation wird aufrechterhalten, nachdem die Patienten die Studie an den jeweiligen Standorten abgeschlossen haben.