Studie bezpečnosti a účinnosti porovnávající raltegravir s inhibitorem proteázy u dosud neléčených uživatelů drog proti HIV/hepatitidě C

Raltegravir je inhibitor HIV-1 integrázy, který je v současné době licencován pro použití u již dříve léčených pacientů s HIV-1 a nedávno schválen pro použití u dosud neléčených pacientů. Nedávné údaje ukázaly, že virologická odpověď u pacientů na raltegravir bez antiretrovirové léčby (ART) v anamnéze byla po 96 týdnech stejná jako u léčby založené na efavirenzu (v kombinaci s tenofovirem/lamivudinem). Navíc raltegravir prokázal větší imunologický účinek, měl méně nežádoucích vedlejších účinků a měl neutrální účinek na hladiny lipidů. Další podpora pro použití v první linii pochází z nedávných 48týdenních údajů analýzy podskupin studie STARTMRK fáze III srovnávající raltegravir s terapií založenou na efavirenzu (s tenofovirem/emtricitabinem) u dosud neléčených pacientů, kteří vykazovali non-inferiorní virologické a imunologické účinnost s raltegravirem. Ve skupině s raltegravirem bylo signifikantně méně celkových a s lékem souvisejících klinických nežádoucích účinků a podobný bezpečnostní profil byl u pacientů s koinfekcí hepatitidou B a/nebo C. Tato zjištění naznačují, že použití raltegraviru jako složky počáteční léčby může být přínosné u pacientů s významnými komorbiditami, jako je hepatitida C, a v situacích, kdy existuje obava z interakcí mezi antiretrovirovými léky a jinými léky.

Injekční uživatelé drog (IDU) představují skupinu pacientů, kde jsou v léčbě HIV hrozivé problémy. Potíže s léčbou nevyplývají pouze ze zneužívání návykových látek, ale také z důvodu vysoké míry sociální nestability a psychiatrických komorbidit. Navíc mnoho z této skupiny pacientů má koinfekci hepatitidou C. Tyto matoucí faktory negativně ovlivňují dodržování a v konečném důsledku i účinnost léčby a mohou ovlivnit vnímání lékaře při předepisování antiretrovirových léků. Souběžná metadonová terapie dále komplikuje léčbu HIV kvůli jejím potenciálním vedlejším účinkům a interakcím s antiretrovirotiky. Metadonová udržovací terapie však také představuje důležitou příležitost, jak zapojit pacienty do konzistentní lékařské péče, a bylo prokázáno, že zlepšuje adherenci k antiretrovirové léčbě, a tím i virovou supresi.

Výskyt koinfekce HIV a virem hepatitidy C (HCV) u injekčních uživatelů drog je vysoký. Odhaduje se, že 50–90 % injekčních uživatelů drog v USA je koinfikováno HIV/hepatitidou C podle Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Koinfekce HIV zhoršuje přirozený průběh infekce HCV. V metaanalýze vlivu HIV na progresi HCV jaterního onemocnění ve srovnání s monoinfekcí HCV bylo zjištěno relativní riziko konečného onemocnění jater (ESLD) a cirhózy při koinfekci HIV 6,14 a 2,07, resp. Obtíže vznikají při léčbě HIV s ohledem na HCV jaterní onemocnění. Hepatotoxicita léčiva je hlavním problémem při výběru vhodného antiretrovirového režimu. Optimalizace terapie u této skupiny pacientů vyžaduje rovnováhu mezi retrovirální supresí a minimalizací jaterních vedlejších účinků.

Raltegravir je převážně metabolizován jaterní glukuronidací prostřednictvím isozymu uridindifosfátglukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1). Malá složka je vylučována ledvinami (~9 %). Ve třech dvojitě zaslepených, randomizovaných studiích farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti bylo zjištěno, že raltegravir je rychle absorbován s terminálním poločasem 7-12 hodin. Vykazoval silnou in vitro inhibici s 95% inhibiční koncentrací (IC95) = 33 nM v 50% lidském séru. Farmakokinetické analýzy různých dávkovacích režimů podpořily použití vícenásobných dávek 100 mg a vyšších dvakrát denně. Čeká se na výsledky studie zkoumající dávkování jednou denně.

Poškození jater ovlivní metabolismus UGT1A1 méně pravděpodobně ve srovnání s jinými metabolickými cestami jater. Nedávná studie hodnotila vliv poškození jater na farmakokinetiku raltegraviru u 20 HIV-negativních pacientů (deset pacientů se středně těžkou jaterní insuficiencí a deset zdravých, odpovídajících kontrol). Poměry geometrického průměru (GMR: střední hodnota pro skupinu se středně těžkou jaterní insuficiencí/průměrná hodnota pro zdravé kontroly) a 90% intervaly spolehlivosti (CI) pro oblast pod křivkou koncentrace-čas od času nula do nekonečna (AUC0- ∞ ), maximální koncentrace léčiva v plazmě (Cmax) a koncentrace po 12 h (C12) byly 0,86 (90% CI, 0,41, 1,77), 0,63 (90% CI, 0,23, 1,70) a 1,26 (90% CI, 0,65, 2,43). Autoři studie zjistili, že poškození jater nemá klinicky významné účinky na farmakokinetiku raltegraviru, a proto není u mírné až středně těžké jaterní insuficience zapotřebí žádná úprava dávkování.

Inhibitory proteázy, jako je atazanavir, jsou extenzivně metabolizovány prostřednictvím izoenzymů jaterního cytochromu P450 (CYP) 3A. U pacientů s jaterní insuficiencí může být nezbytná úprava dávky PI nebo zvážení alternativních terapií. Atazanavir je také silným inhibitorem CYP3A, a proto má potenciál způsobovat lékové interakce.

Nedávno se objevily obavy z nežádoucích účinků antiretrovirové terapie na srdce. Inhibitory proteázy jsou spojovány se zvýšeným rizikem infarktu myokardu, který je částečně způsoben dyslipidémií. Atazanavir posílený ritonavirem se běžně používá jako součást kombinované léčby u injekčních uživatelů drog kvůli svému mírnému účinku na hladiny lipidů a také kvůli jednoduchosti dávkování jednou denně. Má však další související rizikové faktory a problémem je také nesnášenlivost způsobená hyperbilirubinémií.

Rostou také obavy ohledně zpráv o syndromu dlouhého QT intervalu a torsade de pointes u injekčních uživatelů drog. Tato skupina pacientů má několik rizikových faktorů, které zvyšují její náchylnost. Je dobře známo, že metadon způsobuje syndrom dlouhého QT intervalu a torsades de pointes prostřednictvím inhibice srdečního draslíkového kanálu, jehož hlavní složka je kódována lidským genem ether-a-go-go (HERG). Byly identifikovány četné HERG polymorfismy, které jsou klinicky němé, ale mohou způsobit zranitelnost vůči arytmii spouštěcí událostí. Inhibitory proteáz mají také potenciál způsobit prodloužení QT intervalu. To může být zprostředkováno přímými účinky na HERG kanály nebo zesílením účinků jiných léků prostřednictvím inhibice CYP3A nebo obojího. Současné užívání inhibitorů proteáz a metadonu může představovat aditivní riziko prodloužení QT intervalu a v poslední době bylo hlášeno několik případů. Kromě toho je také známo, že koinfekce hepatitidou C prodlužuje QT interval.

Ukázalo se, že raltegravir nemá žádný účinek na QT interval v jedné, supraterapeutické dávce u lidí a ve více dávkách na zvířecím modelu. Také vykazuje zanedbatelnou inhibici HERG proudu in vitro a bylo zjištěno, že má malý nebo žádný účinek na enzymy cytochromu P450.

Stručně řečeno, účinná virologická a imunologická odpověď, bezpečné použití při poškození jater, neinhibice enzymů CYP, chybějící QT efekt a příznivý profil lipidů a vedlejších účinků naznačují, že raltegravir by mohl být u tohoto pacienta preferovanou možností léčby první volby skupina.

Tato studie bude provedena jako fáze 4, multicentrická otevřená, randomizovaná pilotní studie vedená výzkumníkem, aby se porovnala účinnost, bezpečnost a snášenlivost raltegraviru (Isentress™) s terapií založenou na inhibitoru proteázy atazanavir/ritonavir (Reyataz™/ Norvir™) v léčbě dosud naivních injekčních uživatelů drog koinfikovaných HIV/hepatitidou C, kteří dostávají metadon. Pacienti, kteří navštěvují kliniku pro léčbu drogové závislosti, kteří jsou na metadonové udržovací léčbě, kteří splňují standardní kritéria pro přijetí antiretrovirové terapie (ART) a kteří splňují všechna další kritéria vhodnosti specifická pro studii, budou pozváni k účasti ve studii.

Způsobilí pacienti, kteří jsou ochotni zúčastnit se studie a kteří souhlasí s dodržováním všech léčebných postupů a postupů studie, budou randomizováni k léčbě buď:

1. Raltegravir 400 mg PO dvakrát denně; nebo
2. Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg PO jednou denně po dobu 96 týdnů léčby.

Podle doporučených pokynů budou oba léčebné režimy kombinovány s páteří nukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (NRTI) tenofoviru a emtricitabinu, ale mohou být změněny kvůli toxicitě podle uvážení zkoušejícího nebo jiného zdravotně kvalifikovaného zástupce.

Celková doba trvání studie pro subjekty, které dokončí celou studii, bude přibližně 100 týdnů. Během této doby budou subjekty navštěvovat kliniku pro 11 studijních návštěv ve výchozím stavu, týdny 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 a 96 a návštěvu na konci studie, 4 týdny po dokončení léčby.

Účast subjektů v této studii bude ukončena po ukončení návštěvy studie (nebo návštěvy předčasného ukončení, pokud je to vhodné). Jakmile subjekty dokončí svou účast v této studii, budou léčeny jako běžná standardní péče pro tuto populaci pacientů.

Před provedením jakýchkoli studijních postupů bude získán písemný informovaný souhlas. Před zahájením léčby budou pacienti absolvovat úvodní základní vyšetření. To bude zahrnovat anamnézu, fyzikální vyšetření a elektrokardiogram. Základní laboratorní testy budou zahrnovat profil rezistence, počet CD4, virovou zátěž, stav hepatitidy C, úplný krevní obraz, jaterní krevní testy a renální profil.

Pacienti budou znovu posouzeni 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 a 96 týdnů po zahájení léčby z hlediska účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti a kompliance. Budou provedeny následné krevní testy k posouzení virologické a imunologické odpovědi na léčbu a také rutinní krevní testy ke zjištění stavu hepatitidy C, jaterní/renální toxicity a hematologických abnormalit. Hodnocení EKG na abnormality QT bude provedeno na začátku a ve 4., 12., 48. a 96. týdnu. Následná bezpečnostní návštěva bude provedena 4 týdny po ukončení terapie. Sledování nežádoucích příhod bude probíhat po celou dobu studie a kontinuita péče podle standardní lékařské péče pro tuto populaci pacientů, udržovaná poté, co pacienti dokončili studii na příslušných místech.