Estudio de seguridad y eficacia que compara raltegravir con un inhibidor de la proteasa en usuarios de medicamentos contra el VIH/hepatitis C sin tratamiento previo

Raltegravir es un inhibidor de la integrasa del VIH-1 que actualmente está autorizado para su uso en pacientes con VIH-1 con tratamiento previo y recientemente aprobado para su uso en pacientes sin tratamiento previo. Datos recientes han demostrado que la respuesta virológica en pacientes tratados con raltegravir sin antecedentes de tratamiento antirretroviral (TAR) fue igual a la terapia basada en efavirenz a las 96 semanas (combinado con tenofovir/lamivudina). Además, raltegravir demostró un mayor efecto inmunológico, tuvo menos efectos secundarios adversos y tuvo un efecto neutral sobre los niveles de lípidos. El apoyo adicional para el uso de primera línea proviene de datos recientes de 48 semanas de un análisis de subgrupos del estudio de fase III STARTMRK que comparó raltegravir con terapia basada en efavirenz (con tenofovir/emtricitabina) en pacientes sin tratamiento previo que mostraron virología e inmunología no inferiores. eficacia con raltegravir. Hubo significativamente menos eventos adversos clínicos generales y relacionados con el fármaco en el grupo de raltegravir y un perfil de seguridad similar en pacientes con coinfección por hepatitis B y/o C. Estos hallazgos sugieren que el uso de raltegravir como componente de la terapia inicial podría ser beneficioso en pacientes con comorbilidades significativas como la hepatitis C y en situaciones en las que existe preocupación por las interacciones entre los antirretrovirales y otros medicamentos.

Los usuarios de drogas inyectables (UDI) representan un grupo de pacientes en el que existen desafíos formidables en el tratamiento del VIH. Las dificultades en el manejo surgen no solo del abuso de sustancias sino también de las altas tasas de inestabilidad social y comorbilidades psiquiátricas. Además, muchos en este grupo de pacientes tienen coinfección con hepatitis C. Estos factores de confusión impactan negativamente en la adherencia y, en última instancia, en la eficacia del tratamiento y pueden afectar la percepción del médico al recetar antirretrovirales. La terapia simultánea con metadona complica aún más el tratamiento del VIH debido a sus posibles efectos secundarios e interacciones con los antirretrovirales. Sin embargo, la terapia de mantenimiento con metadona también representa una oportunidad importante para involucrar a los pacientes en una atención médica constante y se ha demostrado que mejora la adherencia al tratamiento antirretroviral y, por lo tanto, la supresión viral.

La incidencia de coinfección por el VIH y el virus de la hepatitis C (VHC) en los UDI es alta. Se estima que entre el 50 y el 90 % de los UDI en los EE. UU. están coinfectados con VIH/hepatitis C, según el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades. La coinfección por el VIH agrava el curso natural de la infección por el VHC. En un metanálisis del efecto del VIH en la progresión de la enfermedad hepática por el VHC en comparación con la monoinfección por el VHC, se encontró que el riesgo relativo de enfermedad hepática terminal (ESLD) y cirrosis con coinfección por el VIH era de 6,14 y 2.07, respectivamente. Surgen dificultades en el tratamiento del VIH con respecto a la enfermedad hepática por VHC. La hepatotoxicidad de los medicamentos es una preocupación importante en la selección de un régimen antirretroviral apropiado. La optimización de la terapia en este grupo de pacientes requiere un equilibrio entre la supresión retroviral y la minimización de los efectos secundarios hepáticos.

Raltegravir se metaboliza predominantemente por glucuronidación hepática a través de la isoenzima uridina difosfato glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1). Un pequeño componente se excreta por vía renal (~9%). En tres estudios aleatorios doble ciego de farmacocinética, seguridad y tolerabilidad, se encontró que raltegravir se absorbía rápidamente con una vida media terminal de 7 a 12 horas. Mostró una potente inhibición in vitro con una concentración inhibitoria del 95 % (IC95) = 33 nM en suero humano al 50 %. Los análisis farmacocinéticos de varios regímenes de dosificación respaldaron el uso de dosis múltiples de 100 mg y más dos veces al día. Los resultados de un estudio que investiga la dosificación una vez al día están pendientes.

Es menos probable que la insuficiencia hepática afecte el metabolismo de UGT1A1 en comparación con otras vías metabólicas hepáticas. Un estudio reciente evaluó el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de raltegravir en 20 pacientes VIH negativos (diez pacientes con insuficiencia hepática moderada y diez controles sanos). Las proporciones medias geométricas (GMR: valor medio para el grupo con insuficiencia hepática moderada/valor medio para los controles sanos) y los intervalos de confianza (IC) del 90 % para el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC0-∞ ), la concentración máxima de fármaco en plasma (Cmax) y la concentración a las 12 h (C12) fueron 0,86 (90% IC, 0,41, 1,77), 0,63 (90% IC, 0,23, 1,70) y 1,26 (90% IC, 0,23, 1,70) y 1,26 (90% IC, 0,41, 1,70). IC, 0,65, 2,43), respectivamente. Los autores del estudio determinaron que la insuficiencia hepática no produjo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de raltegravir y, por lo tanto, no se necesitan ajustes de dosis para la insuficiencia hepática de leve a moderada.

Los inhibidores de la proteasa, como el atazanavir, se metabolizan ampliamente a través de las isoenzimas 3A del citocromo P450 (CYP) hepático. En pacientes con insuficiencia hepática, pueden ser necesarios ajustes de dosis de IP o consideración de terapias alternativas. Atazanavir también es un potente inhibidor de CYP3A y, por lo tanto, tiene el potencial de causar interacciones farmacológicas.

Recientemente han surgido preocupaciones con respecto a los efectos cardíacos adversos de la terapia antirretroviral. Los inhibidores de la proteasa se han asociado con un mayor riesgo de infarto de miocardio debido en parte a la dislipidemia. El atazanavir potenciado con ritonavir se usa comúnmente como parte del tratamiento combinado en UDI debido a su efecto modesto sobre los niveles de lípidos y también debido a la simplicidad de la dosificación una vez al día. Sin embargo, tiene otros factores de riesgo asociados y la intolerancia por hiperbilirrubinemia también es un problema.

También existe una creciente preocupación por los informes de síndrome de QT largo y torsade de pointes en UDI. Este grupo de pacientes presenta varios factores de riesgo que aumentan su susceptibilidad. Se reconoce que la metadona causa síndrome de QT prolongado y torsades de pointes a través de la inhibición de un canal de potasio cardíaco, cuyo componente principal está codificado por el gen humano ether-a-go-go (HERG). Se han identificado múltiples polimorfismos HERG que son clínicamente silenciosos pero pueden conferir vulnerabilidad a la arritmia por un evento desencadenante. Los inhibidores de la proteasa también tienen el potencial de provocar la prolongación del intervalo QT. Esto puede estar mediado por efectos directos sobre los canales HERG o por la potenciación de los efectos de otros fármacos a través de la inhibición de CYP3A, o ambos. El uso simultáneo de inhibidores de la proteasa y metadona podría presentar un riesgo adicional de prolongación del intervalo QT y recientemente se informaron algunos casos. Además, también se reconoce que la coinfección con hepatitis C prolonga el intervalo QT.

Se ha demostrado que raltegravir no tiene efecto sobre el intervalo QT en una sola dosis supraterapéutica en humanos y en dosis múltiples en un modelo animal. También exhibe una inhibición insignificante de la corriente HERG in vitro y se ha encontrado que tiene poco o ningún efecto sobre las enzimas del citocromo P450.

En resumen, la respuesta virológica e inmunológica eficaz, el uso seguro en insuficiencia hepática, la no inhibición de las enzimas CYP, la falta de efecto QT y el perfil favorable de lípidos y efectos secundarios indican que raltegravir podría ser una opción preferida para el tratamiento de primera línea en este paciente. grupo.

Este estudio se llevará a cabo como un estudio piloto aleatorizado, abierto, multicéntrico, de fase 4, dirigido por un investigador, para comparar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de raltegravir (Isentress™) con la terapia basada en un inhibidor de la proteasa atazanavir/ritonavir (Reyataz™/ Norvir™) en usuarios de drogas inyectables coinfectados con VIH/hepatitis C que no han recibido tratamiento previo y reciben metadona. Se invitará a participar en el estudio a los pacientes que asisten a una clínica de tratamiento de drogas, que están en terapia de mantenimiento con metadona, que cumplen con los criterios estándar para recibir terapia antirretroviral (TAR) y que cumplen con todos los demás criterios de elegibilidad específicos del estudio.

Los pacientes elegibles, que estén dispuestos a participar en el estudio y que estén de acuerdo en cumplir con todos los tratamientos y procedimientos del estudio, serán asignados aleatoriamente al tratamiento con:

1. Raltegravir 400 mg VO dos veces al día; o
2. Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg PO una vez al día durante un período de tratamiento de 96 semanas.

Según las pautas recomendadas, ambos regímenes de tratamiento se combinarán con un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa (INTI) de tenofovir y emtricitabina, pero se pueden cambiar debido a toxicidades según el criterio del investigador u otra persona designada médicamente calificada.

La duración total del estudio para los sujetos que completen todo el estudio será de aproximadamente 100 semanas. Durante este tiempo, los sujetos asistirán a la clínica para 11 visitas del estudio en el inicio, las semanas 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 y 96 y una visita de fin del estudio, 4 semanas después de la finalización del tratamiento.

La participación de los sujetos en este estudio finalizará después de la Visita de finalización del estudio (o visita de retiro anticipado, si corresponde). Una vez que los sujetos hayan completado su participación en este estudio, serán tratados según la atención estándar de rutina para esta población de pacientes.

Se obtendrá el consentimiento informado por escrito antes de llevar a cabo cualquier procedimiento del estudio. Los pacientes tendrán una evaluación de referencia inicial antes del inicio del tratamiento. Esto incluirá un historial médico, un examen físico y un electrocardiograma. Las pruebas de laboratorio de referencia incluirán un perfil de resistencia, recuento de CD4, carga viral, estado de hepatitis C, hemograma completo, análisis de sangre del hígado y perfil renal.

Los pacientes serán reevaluados a las 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 y 96 semanas después del inicio del tratamiento para determinar la eficacia, seguridad, tolerabilidad y cumplimiento del tratamiento. Se realizarán análisis de sangre de seguimiento para evaluar la respuesta virológica e inmunológica al tratamiento, así como análisis de sangre de rutina para detectar el estado de hepatitis C, toxicidades hepáticas/renales y anomalías hematológicas. La evaluación de ECG para anomalías QT se realizará al inicio y en las semanas 4, 12, 48 y 96. Se realizará una visita de seguridad de seguimiento 4 semanas después de la finalización de la terapia. El monitoreo de eventos adversos se llevará a cabo durante todo el período del estudio y la continuidad de la atención, según la atención médica estándar para esta población de pacientes, se mantendrá después de que los pacientes hayan completado el estudio en los sitios respectivos.