Estudo de Segurança e Eficácia Comparando Raltegravir a um Inibidor de Protease em Usuários de Drogas para HIV/Hepatite C virgens de tratamento

Raltegravir é um inibidor da integrase do HIV-1 atualmente licenciado para uso em pacientes com HIV-1 com experiência de tratamento e recentemente aprovado para uso em pacientes virgens de tratamento. Dados recentes mostraram que a resposta virológica em pacientes recebendo raltegravir sem história de tratamento antirretroviral (ART) foi igual à terapia baseada em efavirenz em 96 semanas (combinada com tenofovir/lamivudina). Além disso, o raltegravir demonstrou maior efeito imunológico, teve menos efeitos colaterais adversos e teve um efeito neutro nos níveis lipídicos. O suporte adicional para o uso de primeira linha vem de dados recentes de 48 semanas de análises de subgrupo do estudo STARTMRK Fase III comparando raltegravir à terapia baseada em efavirenz (com tenofovir/emtricitabina) em pacientes virgens de tratamento que apresentaram resultados virológicos e imunológicos não inferiores eficácia com raltegravir. Houve significativamente menos eventos adversos clínicos gerais e relacionados ao medicamento no grupo raltegravir e um perfil de segurança semelhante em pacientes com hepatite B e/ou co-infecção C. Esses achados sugerem que o uso de raltegravir como componente da terapia inicial pode ser benéfico em pacientes com comorbidades significativas, como hepatite C, e em situações em que há preocupação com interações entre antirretrovirais e outras drogas.

Os usuários de drogas injetáveis ​​(UDIs) representam um grupo de pacientes onde há desafios formidáveis ​​no tratamento do HIV. As dificuldades de manejo surgem não apenas do abuso de substâncias, mas também devido às altas taxas de instabilidade social e comorbidades psiquiátricas. Além disso, muitos neste grupo de pacientes têm co-infecção por hepatite C. Esses fatores de confusão afetam negativamente a adesão e, em última análise, a eficácia do tratamento e podem afetar a percepção do médico ao prescrever antirretrovirais. A terapia concomitante com metadona complica ainda mais o tratamento do HIV por causa de seus potenciais efeitos colaterais e interações com antirretrovirais. No entanto, a terapia de manutenção com metadona também representa uma oportunidade importante para envolver os pacientes em cuidados médicos consistentes e demonstrou melhorar a adesão ao tratamento antirretroviral e, portanto, a supressão viral.

A incidência de co-infecção com HIV e vírus da hepatite C (HCV) em UDIs é alta. Estima-se que 50-90% dos UDIs nos EUA estejam co-infectados com HIV/Hepatite C, de acordo com o Centro de Controle e Prevenção de Doenças. A co-infecção pelo HIV agrava o curso natural da infecção pelo HCV. Em uma meta-análise do efeito do HIV na progressão da doença hepática por HCV em comparação com a monoinfecção com HCV, o risco relativo de doença hepática em estágio terminal (ESLD) e cirrose com coinfecção por HIV foi de 6,14 e 2.07, respectivamente. Dificuldades surgem no tratamento do HIV em relação à doença hepática por HCV. A hepatotoxicidade da droga é uma grande preocupação na seleção de um regime antirretroviral apropriado. A otimização da terapia neste grupo de pacientes requer um equilíbrio entre a supressão retroviral e a minimização dos efeitos colaterais hepáticos.

O raltegravir é predominantemente metabolizado por glucuronidação hepática através da isoenzima uridina difosfato glucuronosiltransferase 1A1 (UGT1A1). Um pequeno componente é excretado por via renal (~9%). Em três estudos randomizados, duplo-cegos de farmacocinética, segurança e tolerabilidade, o raltegravir foi rapidamente absorvido com uma meia-vida terminal de 7-12 horas. Exibiu potente inibição in vitro com uma concentração inibitória de 95% (IC95) = 33nM em 50% de soro humano. As análises farmacocinéticas de vários regimes de dosagem apoiaram o uso de dosagem duas vezes ao dia de doses múltiplas de 100 mg ou mais. Os resultados de um estudo investigando a dosagem única diária estão pendentes.

É menos provável que a insuficiência hepática afete o metabolismo da UGT1A1 em comparação com outras vias metabólicas do fígado. Um estudo recente avaliou o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do raltegravir em 20 pacientes HIV negativos (dez pacientes com insuficiência hepática moderada e dez controles pareados saudáveis). As razões geométricas médias (GMR: valor médio para o grupo com insuficiência hepática moderada/valor médio para os controles saudáveis) e intervalos de confiança (ICs) de 90% para a área sob a curva concentração-tempo do tempo zero ao infinito (AUC0- ∞ ), a concentração máxima da droga no plasma (Cmax) e a concentração em 12 h (C12) foram 0,86 (90% CI, 0,41, 1,77), 0,63 (90% CI, 0,23, 1,70) e 1,26 (90% IC, 0,65, 2,43), respectivamente. Os autores do estudo determinaram que a insuficiência hepática não produziu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética do raltegravir e, portanto, nenhum ajuste de dose é necessário para insuficiência hepática leve a moderada.

Os inibidores da protease, como o atazanavir, são extensivamente metabolizados pelas isoenzimas 3A do citocromo P450 (CYP) hepático. Em pacientes com insuficiência hepática, podem ser necessários ajustes de dose de IPs ou consideração de terapias alternativas. O atazanavir também é um potente inibidor do CYP3A e, portanto, tem potencial para causar interações medicamentosas.

Preocupações com relação aos efeitos cardíacos adversos da terapia antirretroviral surgiram recentemente. Os inibidores da protease têm sido associados a um risco aumentado de enfarte do miocárdio parcialmente devido à dislipidemia. O atazanavir potenciado com ritonavir é normalmente utilizado como parte do tratamento combinado em UDI devido ao seu efeito modesto nos níveis lipídicos e também devido à simplicidade da administração uma vez por dia. No entanto, tem outros fatores de risco associados e a intolerabilidade devido à hiperbilirrubinemia também é um problema.

Há também uma preocupação crescente com relatos de síndrome do QT longo e torsade de pointes em UDIs. Este grupo de pacientes tem vários fatores de risco que aumentam sua suscetibilidade. A metadona é bem conhecida por causar a síndrome do QT longo e torsades de pointes através da inibição de um canal de potássio cardíaco, cujo principal componente é codificado pelo gene humano ether-a-go-go (HERG). Foram identificados múltiplos polimorfismos HERG que são clinicamente silenciosos, mas podem conferir vulnerabilidade à arritmia por um evento desencadeante. Os inibidores da protease também têm o potencial de causar prolongamento do intervalo QT. Isso pode ser mediado por efeitos diretos nos canais HERG ou pela potencialização dos efeitos de outras drogas por meio da inibição do CYP3A, ou ambos. O uso concomitante de inibidores de protease e metadona pode representar um risco aditivo de prolongamento do intervalo QT e alguns casos foram relatados recentemente. Além disso, a co-infecção com hepatite C também é reconhecida por prolongar o intervalo QT.

Raltegravir demonstrou não ter efeito sobre o intervalo QT em dose única supraterapêutica em humanos e em doses múltiplas em modelo animal. Ele também exibe inibição insignificante da corrente HERG in vitro e tem pouco ou nenhum efeito sobre as enzimas do citocromo P450.

Em resumo, resposta virológica e imunológica eficaz, uso seguro em insuficiência hepática, não inibição das enzimas CYP, ausência de efeito QT e perfil lipídico e de efeitos colaterais favoráveis ​​indicam que o raltegravir pode ser uma opção preferencial para o tratamento de primeira linha neste paciente grupo.

Este estudo será realizado como um estudo piloto randomizado, de fase 4, multicêntrico, conduzido por investigador, para comparar a eficácia, segurança e tolerabilidade do raltegravir (Isentress™) com a terapia baseada em inibidores de protease atazanavir/ritonavir (Reyataz™/ Norvir™) em usuários de drogas injetáveis, co-infectados com HIV/Hepatite C, sem tratamento prévio, recebendo metadona. Os pacientes que frequentam uma clínica de tratamento de drogas, que estão em terapia de manutenção com metadona, que preenchem os critérios padrão para receber terapia antirretroviral (ART) e que atendem a todos os outros critérios de elegibilidade específicos do estudo serão convidados a participar do estudo.

Os pacientes elegíveis, que desejam participar do estudo e que concordam em cumprir todos os tratamentos e procedimentos do estudo, serão randomizados para tratamento com:

1. Raltegravir 400mg VO duas vezes ao dia; ou
2. Atazanavir/ritonavir 300mg/100mg PO uma vez ao dia durante um período de tratamento de 96 semanas.

De acordo com as diretrizes recomendadas, ambos os regimes de tratamento serão combinados com um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (NRTI) de tenofovir e emtricitabina, mas podem ser alterados devido a toxicidades de acordo com o critério do investigador ou outro médico qualificado.

A duração total do estudo para indivíduos que completam todo o estudo será de aproximadamente 100 semanas. Durante este período, os indivíduos comparecerão à clínica para 11 visitas de estudo na linha de base, semanas 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 e 96 e uma visita de fim de estudo, 4 semanas após a conclusão do tratamento.

A participação dos indivíduos neste estudo terminará após a Visita de Fim do Estudo (ou visita de retirada antecipada, se aplicável). Uma vez que os indivíduos concluíram sua participação neste estudo, eles serão tratados de acordo com os cuidados padrão de rotina para esta população de pacientes.

O consentimento informado por escrito será obtido antes da realização de qualquer procedimento do estudo. Os pacientes terão uma avaliação inicial inicial antes do início do tratamento. Isso incluirá um histórico médico, exame físico e eletrocardiograma. Os testes laboratoriais iniciais incluirão um perfil de resistência, contagem de CD4, carga viral, status de hepatite C, hemograma completo, exames de sangue hepático e perfil renal.

Os pacientes serão reavaliados 4, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84 e 96 semanas após o início do tratamento quanto à eficácia, segurança, tolerabilidade e adesão ao tratamento. Exames de sangue de acompanhamento serão feitos para avaliar a resposta virológica e imunológica ao tratamento, bem como exames de sangue de rotina para detectar o status de hepatite C, toxicidade hepática/renal e anormalidades hematológicas. A avaliação do ECG para anormalidades do QT será realizada no início e nas semanas 4, 12, 48 e 96. Uma visita de segurança de acompanhamento será realizada 4 semanas após a conclusão da terapia. O monitoramento de eventos adversos ocorrerá durante todo o período do estudo e a continuidade dos cuidados, de acordo com o atendimento médico padrão para esta população de pacientes, será mantida após os pacientes terem concluído o estudo nos respectivos locais.