高炎症性多発性硬化症（MS）の治療におけるDAC HYPの作用機序の研究

• 研究対象集団は、40 人の被験者を加算上限とする 2 つの患者コホートで構成されます。

A. 長期ダクリズマブ療法コホート：少なくとも1年間のIVダクリズマブによる治療に成功したHI-MS（RR-MSとSP-MSの両方）の最大16人の患者。

B. 新しい治療コホート：FDAが承認した標準的な免疫調節療法で治療が成功しなかった、または耐性がなかった、または何らかの理由で免疫調節療法を選択したHI-MS（RR-MSとSP-MSの両方）の最大15人の患者FDA が承認した標準的な免疫調節療法による治療を受けてはなりません。

包含基準:

• 修正されたマクドナルド基準によって定義される MS (Polman、Reingold et al. 2005)

• ダクリズマブ療法開始前の HI-MS (RR-MS または SP-MS)。以下のように定義されます。

  • 単一のプレダクリズマブ MRI で 3 CEL 以上、または
  • ダクリズマブ治療開始前に年間1回以上のMS増悪、または
  • ダクリズマブ治療前の1年間に、拡張障害ステータススケール（EDSS）で1.0ポイント以上の持続的障害の進行があった
  • 18～60歳まで
  • EDSS 0 ～ 6.0 (両端を含む)
  • インフォームド・コンセントを提供できる
  • 治験の設計とフォローアップのあらゆる側面に積極的に参加する
  • 妊娠する可能性のある女性は、信頼できる避妊方法（経口避妊薬を含むホルモン避妊法、ホルモン注射や膣リング、子宮内避妊具、殺精子剤によるバリア方法、特に外科手術を受けたペッサラムやコンドームなど）の使用に積極的に取り組んでいます。避妊手術（子宮摘出術や卵管結紮術など）を研究期間中継続し、研究終了後 4 か月間継続した。

長期ダクリズマブ療法コホートのみの追加包含基準：

-少なくとも1年間のダクリズマブ静注療法を受け、以下のような治療反応が見られる：<TAB>

• ダクリズマブ開始後のCELの70%以上の減少;また
• ダクリズマブによる持続的な神経障害の安定化または改善。

除外基準 (両方のコホートの場合):

• PP-MS または低炎症性 SP-MS
• 神経学的障害およびMRI所見を説明できる代替診断（虚血/グリオーシス、CNSライム病、SLE、サルコイドーシスなど）
• 以下の例外を除く悪性腫瘍の病歴：切除または治療された基底細胞癌、または3個未満の扁平上皮癌、子宮全摘術で治療され、3年以上再発の証拠がないグレード1の子宮内膜癌

• 研究者の判断により、CNS組織の損傷を引き起こしたり、その修復を制限したり、患者を不当な危害の危険にさらしたり、患者の研究完了を妨げたりする可能性がある臨床的に重大な疾患（例：免疫不全疾患、その他の自己免疫疾患、免疫疾患など）媒介疾患または慢性感染症）。 具体的な除外項目（ベースライン検査室評価に基づく）は次のとおりです。

  • HIV または HTLV-1 血清学的検査が陽性。
  • B型肝炎またはC型肝炎の血清学陽性。
  • 妊娠中または授乳中の女性。
  • 重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の既知の病歴;
  • 薬物またはその賦形剤の研究に対する既知の過敏症;
  • スクリーニング前の6週間以内に水痘または帯状疱疹ウイルス感染症、または重度のウイルス感染症;また
  • スクリーニング前21日以内に水痘・帯状疱疹ウイルスに感染した患者。

• 以下に定義される限界のいずれかを超える異常なスクリーニング/ベースライン血液検査:

  • 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT/SGPT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(AST/SGOT)、または正常上限(ULN)の2倍以上のガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ;
  • 総白血球数 <3,000/mm(3);
  • ヘモグロビンが9.0 g/dL以上。
  • 血小板数が 100 x 10(9)/L 以上。
  • リンパ球数が 1.0 x 10(9)/L 以上。
  • 1.5 x 10(9)/L 以上の好中球。
  • 血清クレアチニンがULN以上であること。

• 以下の治療歴のいずれか:

  • 治療開始前4週間以内のあらゆる種類の生ウイルスワクチン（麻疹/おたふく風邪/風疹ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルスワクチン、経口ポリオワクチン、経鼻インフルエンザワクチンなど）を含むがこれらに限定されない。
  • 治療開始前8週間以内に入院または抗生物質の静脈内投与を必要とする感染症（ウイルス、真菌、細菌）。
  • -治療開始前6か月以内に別の治験薬または治験用に承認された治療法（ダクリズマブを除く）。

• 以下のいずれかによる以前の治療：

  • 全リンパ球照射。
  • クラドリビン;
  • T細胞またはT細胞受容体ワクチン接種。また
  • ナタリズマブおよびダクリズマブを除く、任意の治療用モノクローナル抗体。

• 治療開始前1年以内に以下の薬剤または処置のいずれかによる以前の治療：

  • ミトキサントロン;
  • シクロホスファミド;
  • フィンゴリモド;また
  • ナタリズマブ。

• 治療開始前6か月以内に以下の薬剤または処置のいずれかによる以前の治療：

  • シクロスポリン;
  • アザチオプリン;
  • メトトレキサート;
  • ミコフェノール酸モフェチル;
  • 静脈内免疫グロブリン (IVIg);また
  • 血漿交換または血漿交換。

• 治療開始前30日以内に以下の薬剤のいずれかによる治療：

  • IVコルチコステロイド治療;
  • 経口コルチコステロイド治療;
  • 酢酸グラチラマー;また
  • インターフェロンベータ
• 予防接種研究の場合、ワクチン成分に対する過敏症または重度のアレルギー反応の既知の病歴（そのような病歴のある被験者は治験に参加できますが、予防接種は受けられません）
• 延長相の患者の場合：DAC HYPを受けている間に試験の第1相で適切な臨床反応が示されなかった患者は除外される場合があります。

予防接種および皮膚生検研究における MS 対照の包含基準:

• 修正されたマクドナルド基準によって定義される MS
• RR-MS または SP-MS
• 18～60歳まで
• EDSS 0 ～ 7.0 (両端を含む)
• インフォームド・コンセントを提供できる
• 治験の設計とフォローアップのあらゆる側面に積極的に参加する

予防接種および皮膚生検研究における MS 対照の除外基準:

• 免疫試験前の過去60日以内に、免疫後の抗原特異的反応の発現に悪影響を与える可能性のある免疫調節療法による治療（ステロイドを含む）

• 研究者の判断により、その患者を適切な対照として無効にする可能性がある臨床的に重大な医学的疾患（免疫不全疾患、その他の自己免疫疾患または免疫介在性疾患、または慢性感染症など）。 具体的な除外項目（ベースライン検査室評価に基づく）は次のとおりです。

  • HIV または HTLV-1 血清学的検査が陽性。
  • B型肝炎またはC型肝炎の血清学陽性。
  • 妊娠中または授乳中の女性。
  • ワクチン成分に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の既知の病歴;

• 以下に定義される限界のいずれかを超える異常なスクリーニング/ベースライン血液検査:

  • 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(ALT/SGPT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(AST/SGOT)、またはガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ(Bullet)が正常値の上限(ULN)の2倍。
  • 総白血球数 <3,000/mm3;
  • ヘモグロビン 9.0 g/dL 以下