Zkoumání mechanismu účinku DAC HYP při léčbě vysoce zánětlivé roztroušené sklerózy (RS)

• Studijní populace se bude skládat ze 2 kohort pacientů s akruálním stropem 40 subjektů:

A. Skupina dlouhodobé terapie daklizumabem: Až 16 pacientů s HI-MS (jak RR-MS, tak SP-MS), kteří byli úspěšně léčeni IV daklizumabem po dobu minimálně 1 roku.

B. Nová léčebná kohorta: Až 15 pacientů s HI-MS (jak RR-MS, tak SP-MS), kteří nebyli úspěšně léčeni nebo netolerovali standardní imunomodulační terapie schválené FDA, nebo kteří si z jakéhokoli důvodu zvolili nesmí být léčena standardní imunomodulační terapií schválenou FDA.

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• MS, jak je definována upravenými McDonaldovými kritérii (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS nebo SP-MS) před zahájením léčby daklizumabem, definovaný jako:

  • vyšší nebo rovné 3 CEL na jedné MRI před daklizumabem nebo
  • větší nebo rovné 1 exacerbaci RS za rok před zahájením léčby daklizumabem nebo
  • progrese trvalého postižení o více než nebo rovnou 1,0 bodu na rozšířené škále stavu postižení (EDSS) v roce předcházejícím terapii daklizumabem
  • Věk 18-60 včetně
  • EDSS 0 až 6,0 včetně
  • Schopnost poskytnout informovaný souhlas
  • Ochota podílet se na všech aspektech návrhu a následného sledování
  • Ženy ve fertilním věku jsou ochotny zavázat se k používání spolehlivé metody antikoncepce (tj. hormonální antikoncepce včetně antikoncepčních pilulek, injekčních hormonů nebo vaginálního kroužku; nitroděložní tělísko; bariérové ​​metody se spermicidem, konkrétně diafragmy nebo kondomy, které podstoupily chirurgický zákrok sterilizace, jako je hysterektomie nebo podvázání vejcovodů) po dobu trvání studie a pokračovala 4 měsíce po ukončení studie.

DODATEČNÉ KRITÉRIUM ZAHRNUTÍ POUZE PRO KOHORU DLOUHODOBÉ TERAPIE DAKLIZUMABEM:

-IV terapie daklizumabem po dobu alespoň 1 roku s léčebnou odpovědí sestávající z:<TAB>

• větší nebo rovné 70% snížení CEL po zahájení daklizumabu; nebo
• stabilizaci nebo zlepšení trvalého neurologického postižení daklizumabem.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ (PRO OBĚ KOHORY):

• PP-MS nebo nízkozánětlivá SP-MS
• Alternativní diagnózy, které mohou vysvětlit neurologické postižení a nálezy MRI (např. ischemie/glióza, lymská borelióza CNS, SLE, sarkoidóza atd.)
• Malignita v anamnéze, s následujícími výjimkami: excidovaný nebo léčený bazocelulární karcinom nebo méně než 3 spinocelulární karcinomy, karcinomy endometria 1. stupně léčené totální hysterektomií a bez důkazu recidivy po dobu delší nebo rovnající se 3 letům

• Klinicky významné zdravotní poruchy, které by podle úsudku výzkumníků mohly způsobit poškození tkáně CNS nebo omezit její opravu, vystavit pacienta nepřiměřenému riziku poškození nebo zabránit pacientovi v dokončení studie (např. zprostředkované poruchy nebo chronické infekce). Specifická vyloučení (na základě základního laboratorního hodnocení) jsou:

  • pozitivní sérologie HIV nebo HTLV-1;
  • pozitivní sérologie hepatitidy B nebo C;
  • těhotná nebo kojící žena;
  • známá anamnéza závažných alergických nebo anafylaktických reakcí;
  • známá přecitlivělost na studované léčivo nebo jeho pomocné látky;
  • infekce virem planých neštovic nebo herpes zoster nebo jakákoli závažná virová infekce během 6 týdnů před screeningem; nebo
  • vystavení viru varicella zoster během 21 dnů před screeningem.

• Abnormální screening/základní krevní testy přesahující kterýkoli z níže definovaných limitů:

  • sérová alaninaminotransferáza/sérová glutamátpyruváttransamináza (ALT/SGPT), aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) nebo gama-glutamyltransferáza vyšší než nebo rovný dvojnásobku horní hranice normálu (ULN);
  • celkový počet bílých krvinek <3 000/mm(3);
  • hemoglobin vyšší nebo rovný 9,0 g/dl;
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 x 10(9)/l;
  • lymfocyty větší nebo rovné 1,0 x 10(9)/l;
  • neutrofily větší nebo rovné 1,5 x 10(9)/l;
  • sérový kreatinin vyšší nebo rovný ULN.

• Jakákoli z následujících léčebných anamnéz:

  • jakýkoli typ živé virové vakcíny během 4 týdnů před zahájením terapie, včetně, ale bez omezení na: vakcíny proti spalničkám/příušnicím/zarděnkám, vakcíny proti viru varicella zoster, perorální vakcíny proti obrně a vakcíny proti nosní chřipce;
  • infekce (virová, plísňová, bakteriální) vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní (IV) antibiotika během 8 týdnů před zahájením léčby;
  • jiný hodnocený lék nebo schválená léčba pro experimentální použití (kromě daklizumabu) během 6 měsíců před zahájením léčby.

• Předchozí ošetření kterýmkoli z následujících:

  • celkové lymfoidní ozáření;
  • kladribin;
  • vakcinace T lymfocyty nebo T lymfocytárním receptorem; nebo
  • jakákoli terapeutická monoklonální protilátka, kromě natalizumabu a daklizumabu.

• Předchozí léčba některým z následujících léků nebo procedur během 1 roku před zahájením léčby:

  • mitoxantron;
  • cyklofosfamid;
  • fingolimod; nebo
  • natalizumab.

• Předchozí léčba některým z následujících léků nebo procedur během 6 měsíců před zahájením léčby:

  • cyklosporin;
  • azathioprin;
  • methotrexát;
  • mykofenolát mofetil;
  • intravenózní imunoglobulin (IVIg); nebo
  • plazmaferéza nebo cytaferéza.

• Léčba některým z následujících léků během 30 dnů před zahájením léčby:

  • IV léčba kortikosteroidy;
  • léčba perorálními kortikosteroidy;
  • glatiramer acetát; nebo
  • interferon-beta
• U imunizačních studií známá anamnéza přecitlivělosti nebo závažné alergické reakce na složky vakcíny (jedinci s takovou anamnézou se mohou studie zúčastnit, ale nebudou imunizováni)
• Pro pacienty v prodloužené fázi: Pacienti mohou být vyloučeni, pokud během léčby DAC HYP neprokázali adekvátní klinickou odpověď v první fázi studie.

Kritéria pro zařazení kontrol RS pro imunizaci a studie kožní biopsie:

• MS, jak je definováno upravenými kritérii McDonald
• RR-MS nebo SP-MS
• Věk 18-60 včetně
• EDSS 0 až 7,0 včetně
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas
• Ochota podílet se na všech aspektech návrhu a následného sledování

Kritéria vyloučení pro kontroly RS pro studie imunizace a kožní biopsie:

• Léčba imunomodulačními terapiemi, které mohou mít negativní dopad na vývoj antigen-specifických odpovědí po imunizaci, včetně steroidů během posledních 60 dnů před imunizační studií

• Klinicky významné zdravotní poruchy, které by podle úsudku výzkumníků mohly znehodnotit osobu jako vhodnou kontrolu (např. poruchy imunodeficience, jiné autoimunitní nebo imunitou zprostředkované poruchy nebo chronické infekce). Specifická vyloučení (na základě základního laboratorního hodnocení) jsou:

  • pozitivní sérologie HIV nebo HTLV-1;
  • pozitivní sérologie hepatitidy B nebo C;
  • těhotná nebo kojící žena;
  • známá anamnéza závažných alergických nebo anafylaktických reakcí na složky vakcíny;

• Abnormální screening/základní krevní testy přesahující kterýkoli z níže definovaných limitů:

  • sérová alaninaminotransferáza/sérová glutamátpyruváttransamináza (ALT/SGPT), aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) nebo gama-glutamyltransferáza (Bullet) 2násobek horní hranice normálu (ULN);
  • celkový počet bílých krvinek <3 000/mm3;
  • hemoglobin nižší nebo rovný 9,0 g/dl