Undersöker verkningsmekanismen för DAC HYP vid behandling av höginflammatorisk multipel skleros (MS)

• Studiepopulationen kommer att bestå av 2 kohorter av patienter med ett ackumuleringstak på 40 ämnen:

A. Långtidsbehandling med daclizumab kohort: Upp till 16 patienter med HI-MS (både RR-MS och SP-MS) som framgångsrikt har behandlats med IV daclizumab i minst 1 år.

B. Ny behandlingskohort: Upp till 15 patienter med HI-MS (både RR-MS och SP-MS) som inte framgångsrikt har behandlats med eller inte har tolererat standard FDA-godkända immunmodulerande terapier, eller som, av någon anledning, väljer ska inte behandlas med standard FDA-godkända immunmodulerande terapier.

INKLUSIONSKRITERIER:

• MS enligt definitionen av de modifierade McDonald-kriterierna (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS eller SP-MS) innan behandling med daclizumab påbörjas, definierat som:

  • större än eller lika med 3 CEL på en enda pre-daclizumab MRT eller
  • mer än eller lika med 1 MS-exacerbation per år innan behandling med daclizumab påbörjas eller
  • progression av ihållande funktionshinder med mer än eller lika med 1,0 poäng på den utökade skalan för funktionshinder (EDSS) under året före behandling med daclizumab
  • Ålder 18-60, inklusive
  • EDSS 0 till 6.0, inklusive
  • Kan ge informerat samtycke
  • Vill gärna delta i alla aspekter av testdesign och uppföljning
  • Kvinnor i fertil ålder är villiga att förbinda sig att använda en pålitlig preventivmetod (d.v.s. hormonell preventivmetod inklusive p-piller, injicerade hormoner eller vaginalring; intrauterin enhet; barriärmetoder med spermiedödande medel, särskilt diafragma eller kondomer som de har genomgått kirurgiska ingrepp sterilisering, såsom hysterektomi eller tubal ligering) under hela studien och fortsatte 4 månader efter avslutad studie.

YTTERLIGARE INKLUSIONSKRITERIER ENDAST FÖR LÅNGTIDIG DACLIZUMAB-TERAPIKOHORT:

-IV daclizumabbehandling i minst 1 år med ett behandlingssvar bestående av:<TAB>

• större än eller lika med 70 % minskning av CEL efter start av daclizumab; eller
• stabilisering eller förbättring av ihållande neurologisk funktionsnedsättning på daclizumab.

EXKLUSIONSKRITERIER (FÖR BÅDA KOHORTER):

• PP-MS eller låginflammatorisk SP-MS
• Alternativa diagnoser som kan förklara neurologisk funktionsnedsättning och MR-fynd (t.ex. ischemi/glios, CNS-lyme-sjukdom, SLE, sarkoidos, etc.)
• Historik av malignitet, med följande undantag: utskuret eller behandlat basalcellscancer eller färre än 3 skivepitelcancer, endometriekarcinom grad 1 behandlade med total hysterektomi och utan bevis för återfall i mer än eller lika med 3 år

• Kliniskt signifikanta medicinska störningar som, enligt utredarnas bedömning, kan orsaka CNS-vävnadsskada eller begränsa dess reparation, utsätta patienten för onödig risk för skada eller förhindra patienten från att slutföra studien (t. medierade störningar eller kroniska infektioner). Specifika undantag (baserat på baslinjeutvärdering av laboratorier) är:

  • positiv HIV- eller HTLV-1-serologi;
  • positiv hepatit B- eller C-serologi;
  • gravid eller ammande kvinna;
  • känd historia av allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner;
  • känd överkänslighet mot studieläkemedlet eller dess hjälpämnen;
  • varicella- eller herpes zoster-virusinfektion eller någon allvarlig virusinfektion inom 6 veckor före screening; eller
  • exponering för varicella zoster-virus inom 21 dagar före screening.

• Onormal screening/baslinjeblodprov som överskrider någon av de gränser som definieras nedan:

  • serumalaninaminotransferas/serumglutamatpyruvattransaminas (ALT/SGPT), aspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (AST/SGOT) eller gamma-glutamyltransferas större än eller lika med 2 gånger den övre normalgränsen (ULN);
  • totalt antal vita blodkroppar <3 000/mm(3);
  • hemoglobin större än eller lika med 9,0 g/dL;
  • blodplättar större än eller lika med 100 x 10(9)/L;
  • lymfocyter större än eller lika med 1,0 x 10(9)/L;
  • neutrofiler större än eller lika med 1,5 x 10(9)/L;
  • serumkreatinin större än eller lika med ULN.

• Någon av följande behandlingshistoria:

  • någon typ av levande virusvaccin under de fyra veckorna före behandlingsstart, inklusive men inte begränsat till: mässling/påssjuka/röda hundvaccin, varicella zoster-virusvaccin, oralt poliovaccin och nasal influensavaccin;
  • infektion (viral, svamp, bakteriell) som kräver sjukhusvistelse eller intravenös (IV) antibiotika inom 8 veckor före behandlingsstart;
  • annat prövningsläkemedel eller godkänd terapi för prövningsanvändning (förutom daclizumab) inom 6 månader före behandlingsstart.

• Tidigare behandling med något av följande:

  • total lymfoid bestrålning;
  • kladribin;
  • T-cells- eller T-cellsreceptorvaccination; eller
  • någon terapeutisk monoklonal antikropp, förutom natalizumab och daclizumab.

• Tidigare behandling med någon av följande mediciner eller procedurer inom 1 år innan behandlingen påbörjas:

  • mitoxantron;
  • cyklofosfamid;
  • fingolimod; eller
  • natalizumab.

• Tidigare behandling med någon av följande mediciner eller procedurer inom 6 månader innan behandlingen påbörjas:

  • cyklosporin;
  • azatioprin;
  • metotrexat;
  • mykofenolatmofetil;
  • intravenöst immunglobulin (IVIg); eller
  • plasmaferes eller cytaferes.

• Behandling med något av följande läkemedel inom 30 dagar före behandlingsstart:

  • IV kortikosteroidbehandling;
  • oral kortikosteroidbehandling;
  • glatirameracetat; eller
  • interferon-beta
• För immuniseringsstudier, känd historia av överkänslighet eller allvarlig allergisk reaktion mot vaccinkomponenter (försökspersoner med sådan historia kan delta i prövningen, men kommer inte att immuniseras)
• För patienter i förlängningsfasen: Patienter kan uteslutas om de inte visade ett adekvat kliniskt svar i den första fasen av prövningen när de fick DAC HYP.

Inklusionskriterier för MS-kontroller för immuniserings- och hudbiopsistudier:

• MS enligt definitionen av de modifierade McDonald-kriterierna
• RR-MS eller SP-MS
• Ålder 18-60, inklusive
• EDSS 0 till 7.0, inklusive
• Kan ge informerat samtycke
• Vill gärna delta i alla aspekter av testdesign och uppföljning

Uteslutningskriterier för MS-kontroller för immuniserings- och hudbiopsistudier:

• Behandling med immunmodulerande terapier som kan ha en negativ inverkan på utvecklingen av antigenspecifika svar efter immunisering, inklusive steroider inom de senaste 60 dagarna före immuniseringsstudien

• Kliniskt signifikanta medicinska störningar som, enligt utredarnas bedömning, skulle kunna ogiltigförklara personen som lämplig kontroll (t.ex. immunbriststörningar, andra autoimmuna eller immunmedierade störningar eller kroniska infektioner). Specifika undantag (baserat på baslinjeutvärdering av laboratorier) är:

  • positiv HIV- eller HTLV-1-serologi;
  • positiv hepatit B- eller C-serologi;
  • gravid eller ammande kvinna;
  • känd historia av allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på vaccinkomponenter;

• Onormal screening/baslinjeblodprov som överskrider någon av de gränser som definieras nedan:

  • serumalaninaminotransferas/serumglutamatpyruvattransaminas (ALT/SGPT), aspartataminotransferas/serumglutamsyraoxaloättiksyratransaminas (AST/SGOT) eller gamma-glutamyltransferas (Bullet) 2 gånger den övre normalgränsen (ULN);
  • totalt antal vita blodkroppar <3 000/mm3;
  • hemoglobin mindre än eller lika med 9,0 g/dL