Badanie mechanizmu działania DAC HYP w leczeniu stwardnienia rozsianego o wysokim stopniu zapalenia (MS)

• Badana populacja będzie składać się z 2 kohort pacjentów z maksymalnym pułapem 40 pacjentów:

A. Kohorta leczona długoterminowo daklizumabem: maksymalnie 16 pacjentów z HI-MS (zarówno RR-MS, jak i SP-MS), którzy byli skutecznie leczeni daklizumabem dożylnym przez co najmniej 1 rok.

B. Nowa kohorta leczona: Do 15 pacjentów z HI-MS (zarówno RR-MS, jak i SP-MS), których nie leczono lub nie tolerowano standardowych terapii immunomodulujących zatwierdzonych przez FDA lub którzy z jakiegokolwiek powodu wybrali nie należy leczyć standardowymi terapiami immunomodulującymi zatwierdzonymi przez FDA.

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• SM według zmodyfikowanych kryteriów McDonalda (Polman, Reingold i wsp. 2005)

• HI-MS (RR-MS lub SP-MS) przed rozpoczęciem leczenia daklizumabem, zdefiniowany jako:

  • większa lub równa 3 CEL w pojedynczym MRI pre-daklizumabu lub
  • większe lub równe 1 zaostrzeniu stwardnienia rozsianego na rok przed rozpoczęciem leczenia daklizumabem lub
  • progresja trwałej niesprawności o co najmniej 1,0 punkt w rozszerzonej skali niesprawności (EDSS) w roku poprzedzającym terapię daklizumabem
  • Wiek 18-60 lat włącznie
  • EDSS 0 do 6,0 włącznie
  • Potrafi wyrazić świadomą zgodę
  • Chęć uczestniczenia we wszystkich aspektach projektowania badań i działań następczych
  • Kobiety w wieku rozrodczym są skłonne zobowiązać się do stosowania niezawodnej metody antykoncepcji (tj. sterylizacja, taka jak histerektomia lub podwiązanie jajowodów) na czas trwania badania i kontynuowano przez 4 miesiące po zakończeniu badania.

DODATKOWE KRYTERIUM WŁĄCZENIA TYLKO DLA KOHORT TERAPII DŁUGOTERMINOWEJ DAKLIZUMABEM:

- IV terapia daklizumabem przez co najmniej 1 rok z odpowiedzią na leczenie składającą się z:<TAB>

• większa lub równa 70% redukcja CEL po rozpoczęciu daklizumabu; Lub
• stabilizacja lub poprawa trwałej niepełnosprawności neurologicznej na daklizumabie.

KRYTERIA WYKLUCZENIA (DLA OBU KOLOR):

• PP-MS lub niskozapalny SP-MS
• Alternatywne diagnozy, które mogą wyjaśnić niepełnosprawność neurologiczną i wyniki MRI (np.
• Nowotwór złośliwy w wywiadzie, z następującymi wyjątkami: wycięty lub leczony rak podstawnokomórkowy lub mniej niż 3 raki płaskonabłonkowe, rak endometrium stopnia 1. leczony z całkowitą histerektomią i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata

• Klinicznie istotne zaburzenia medyczne, które w ocenie badaczy mogą spowodować uszkodzenie tkanki OUN lub ograniczyć jej naprawę, narazić pacjenta na nadmierne ryzyko urazu lub uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania (np. pośredniczone zaburzenia lub przewlekłe infekcje). Konkretne wykluczenia (na podstawie podstawowej oceny laboratoryjnej) to:

  • pozytywna serologia HIV lub HTLV-1;
  • pozytywny wynik badania serologicznego zapalenia wątroby typu B lub C;
  • kobieta w ciąży lub karmiąca piersią;
  • znana historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych;
  • znana nadwrażliwość na badany lek lub jego substancje pomocnicze;
  • infekcja wirusem ospy wietrznej lub półpaśca lub jakakolwiek ciężka infekcja wirusowa w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym; Lub
  • ekspozycji na wirusa ospy wietrznej i półpaśca w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym.

• Nieprawidłowe wyniki badań przesiewowych/wyjściowych badań krwi przekraczające którykolwiek z limitów określonych poniżej:

  • aktywność aminotransferazy alaninowej w surowicy/transferazy glutaminianowo-pirogronianowej w surowicy (ALT/SGPT), aminotransferazy asparaginianowej/transferazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (AST/SGOT) lub gamma-glutamylotransferazy większa lub równa 2-krotności górnej granicy normy (GGN);
  • całkowita liczba krwinek białych <3000/mm(3);
  • hemoglobina większa lub równa 9,0 g/dl;
  • płytki krwi większe lub równe 100 x 10(9)/l;
  • limfocyty większe lub równe 1,0 x 10(9)/l;
  • neutrofile większe lub równe 1,5 x 10(9)/l;
  • stężenie kreatyniny w surowicy większe lub równe GGN.

• Każda z następujących historii leczenia:

  • jakikolwiek rodzaj żywej szczepionki wirusowej w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, w tym między innymi: szczepionka przeciw odrze/śwince/różyczce, szczepionka przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca, doustna szczepionka przeciw polio i szczepionka przeciw grypie donosowej;
  • infekcja (wirusowa, grzybicza, bakteryjna) wymagająca hospitalizacji lub antybiotykoterapii dożylnej (IV) w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem terapii;
  • inny badany lek lub zatwierdzoną terapię do celów eksperymentalnych (z wyjątkiem daklizumabu) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii.

• Wcześniejsze leczenie jednym z poniższych:

  • całkowite napromieniowanie limfoidalne;
  • kladrybina;
  • szczepienie komórkami T lub receptorami komórek T; Lub
  • dowolne terapeutyczne przeciwciało monoklonalne, z wyjątkiem natalizumabu i daklizumabu.

• Wcześniejsze leczenie którymkolwiek z poniższych leków lub procedur w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem terapii:

  • mitoksantron;
  • cyklofosfamid;
  • fingolimod; Lub
  • natalizumab.

• Wcześniejsze leczenie którymkolwiek z poniższych leków lub zabiegi w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii:

  • cyklosporyna;
  • azatiopryna;
  • metotreksat;
  • mykofenolan mofetylu;
  • dożylna immunoglobulina (IVIg); Lub
  • plazmafereza lub cytafereza.

• Leczenie jednym z następujących leków w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem terapii:

  • IV leczenie kortykosteroidami;
  • doustne leczenie kortykosteroidami;
  • octan glatirameru; Lub
  • interferon beta
• W przypadku badań nad szczepieniami, znana historia nadwrażliwości lub ciężkiej reakcji alergicznej na składniki szczepionki (osoby z taką historią mogą uczestniczyć w badaniu, ale nie zostaną uodpornione)
• Dla pacjentów w fazie przedłużenia: Pacjenci mogą zostać wykluczeni, jeśli nie wykazali odpowiedniej odpowiedzi klinicznej w pierwszej fazie badania podczas otrzymywania DAC HYP.

Kryteria włączenia dla kontroli stwardnienia rozsianego do badań immunizacji i biopsji skóry:

• SM zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami McDonalda
• RR-MS lub SP-MS
• Wiek 18-60 lat włącznie
• EDSS od 0 do 7,0 włącznie
• Potrafi wyrazić świadomą zgodę
• Chęć uczestniczenia we wszystkich aspektach projektowania badań i działań następczych

Kryteria wykluczenia dla kontroli stwardnienia rozsianego do badań immunizacji i biopsji skóry:

• Leczenie terapiami immunomodulującymi, które mogą mieć negatywny wpływ na rozwój swoistych odpowiedzi antygenowych po immunizacji, w tym steroidy w ciągu ostatnich 60 dni przed badaniem immunizacji

• Klinicznie istotne zaburzenia medyczne, które w ocenie badaczy mogą unieważnić osobę jako odpowiednią kontrolę (np. zaburzenia niedoboru odporności, inne zaburzenia autoimmunologiczne lub o podłożu immunologicznym lub przewlekłe infekcje). Konkretne wykluczenia (na podstawie podstawowej oceny laboratoryjnej) to:

  • pozytywna serologia HIV lub HTLV-1;
  • pozytywny wynik badania serologicznego zapalenia wątroby typu B lub C;
  • kobieta w ciąży lub karmiąca piersią;
  • znana historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na składniki szczepionki;

• Nieprawidłowe wyniki badań przesiewowych/wyjściowych badań krwi przekraczające którykolwiek z limitów określonych poniżej:

  • aminotransferaza alaninowa w surowicy/transferaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy (ALT/SGPT), aminotransferaza asparaginianowa/aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (AST/SGOT) lub gamma-glutamylotransferaza (Bullet) 2 razy powyżej górnej granicy normy (GGN);
  • całkowita liczba krwinek białych <3000/mm3;
  • stężenie hemoglobiny mniejsze lub równe 9,0 g/dl