Étude du mécanisme d'action du DAC HYP dans le traitement de la sclérose en plaques hautement inflammatoire (SEP)

• La population étudiée sera composée de 2 cohortes de patients avec un plafond de recrutement de 40 sujets :

A. Cohorte de traitement à long terme par daclizumab : jusqu'à 16 patients atteints de HI-MS (à la fois RR-MS et SP-MS) qui ont été traités avec succès par daclizumab IV pendant au moins 1 an.

B. Nouvelle cohorte de traitement : jusqu'à 15 patients atteints de HI-MS (à la fois RR-MS et SP-MS) qui n'ont pas été traités avec succès ou qui n'ont pas toléré les thérapies immunomodulatrices standard approuvées par la FDA, ou qui, pour quelque raison que ce soit, choisissent ne pas être traité avec des thérapies immunomodulatrices standard approuvées par la FDA.

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• SEP telle que définie par les critères McDonald modifiés (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS ou SP-MS) avant le début du traitement par le daclizumab, défini comme :

  • supérieur ou égal à 3 CEL sur une seule IRM pré-daclizumab ou
  • supérieur ou égal à 1 exacerbation de SEP par an avant le début du traitement par daclizumab ou
  • progression de l'invalidité soutenue supérieure ou égale à 1,0 point sur l'échelle élargie de l'état d'invalidité (EDSS) au cours de l'année précédant le traitement par le daclizumab
  • 18-60 ans, inclus
  • EDSS 0 à 6.0, inclus
  • Capable de fournir un consentement éclairé
  • Volonté de participer à tous les aspects de la conception et du suivi des essais
  • Les femmes en âge de procréer sont prêtes à s'engager à utiliser une méthode de contraception fiable (c. stérilisation, telle qu'une hystérectomie ou une ligature des trompes) pendant la durée de l'étude et poursuivie 4 mois après la fin de l'étude.

CRITÈRE D'INCLUSION SUPPLÉMENTAIRE POUR LA COHORTE DE TRAITEMENT À LONG TERME AU DACLIZUMAB UNIQUEMENT :

-Traitement intraveineux par daclizumab pendant au moins 1 an avec une réponse au traitement consistant en :<TAB>

• supérieure ou égale à 70 % de réduction du CEL après le début du daclizumab ; ou
• stabilisation ou amélioration du handicap neurologique soutenu sous daclizumab.

CRITÈRES D'EXCLUSION (POUR LES DEUX COHORTES) :

• PP-MS ou SP-MS peu inflammatoire
• Diagnostics alternatifs pouvant expliquer le handicap neurologique et les résultats de l'IRM (par exemple, ischémie/gliose, maladie de Lyme du SNC, LED, sarcoïdose, etc.)
• Antécédents de malignité, avec les exceptions suivantes : carcinome basocellulaire excisé ou traité ou moins de 3 carcinomes épidermoïdes, carcinomes de l'endomètre de grade 1 traités par hystérectomie totale et sans preuve de récidive depuis une période supérieure ou égale à 3 ans

• Troubles médicaux cliniquement significatifs qui, de l'avis des enquêteurs, pourraient endommager les tissus du SNC ou limiter leur réparation, exposer le patient à un risque indu de préjudice ou empêcher le patient de terminer l'étude (par exemple, troubles d'immunodéficience, autres maladies auto-immunes ou immunitaires). troubles médiés ou infections chroniques). Les exclusions spécifiques (basées sur l'évaluation de base en laboratoire) sont :

  • sérologie VIH ou HTLV-1 positive ;
  • sérologie hépatite B ou C positive ;
  • femme enceinte ou allaitante;
  • antécédents connus de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ;
  • hypersensibilité connue au médicament à l'étude ou à ses excipients ;
  • infection par le virus de la varicelle ou du zona ou toute infection virale grave dans les 6 semaines précédant le dépistage ; ou
  • exposition au virus varicelle-zona dans les 21 jours précédant le dépistage.

• Tests sanguins de dépistage/de base anormaux dépassant l'une des limites définies ci-dessous :

  • alanine aminotransférase sérique/glutamate pyruvate transaminase sérique (ALT/SGPT), aspartate aminotransférase/glutamique oxaloacétique transaminase sérique (AST/SGOT) ou gamma-glutamyl-transférase supérieure ou égale à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
  • nombre total de globules blancs <3 000/mm(3) ;
  • hémoglobine supérieure ou égale à 9,0 g/dL ;
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 x 10(9)/L ;
  • lymphocytes supérieurs ou égaux à 1,0 x 10(9)/L ;
  • neutrophiles supérieurs ou égaux à 1,5 x 10(9)/L ;
  • créatinine sérique supérieure ou égale à la LSN.

• L'un des antécédents de traitement suivants :

  • tout type de vaccin à virus vivant dans les 4 semaines précédant le début du traitement, y compris, mais sans s'y limiter : le vaccin contre la rougeole/les oreillons/la rubéole, le vaccin contre le virus varicelle-zona, le vaccin oral contre la poliomyélite et le vaccin nasal contre la grippe ;
  • infection (virale, fongique, bactérienne) nécessitant une hospitalisation ou des antibiotiques intraveineux (IV) dans les 8 semaines précédant le début du traitement ;
  • un autre médicament expérimental ou un traitement approuvé à des fins expérimentales (à l'exception du daclizumab) dans les 6 mois précédant le début du traitement.

• Traitement préalable avec l'un des éléments suivants :

  • irradiation lymphoïde totale ;
  • cladribine;
  • Vaccination des lymphocytes T ou des récepteurs des lymphocytes T ; ou
  • tout anticorps monoclonal thérapeutique, à l'exception du natalizumab et du daclizumab.

• Traitement antérieur avec l'un des médicaments ou procédures suivants dans l'année précédant le début du traitement :

  • mitoxantrone;
  • cyclophosphamide;
  • le fingolimod ; ou
  • natalizumab.

• Traitement antérieur avec l'un des médicaments ou procédures suivants dans les 6 mois précédant le début du traitement :

  • ciclosporine;
  • l'azathioprine;
  • méthotrexate;
  • mycophénolate mofétil;
  • immunoglobuline intraveineuse (IgIV); ou
  • plasmaphérèse ou cytaphérèse.

• Traitement avec l'un des médicaments suivants dans les 30 jours précédant le début du traitement :

  • corticothérapie IV ;
  • corticothérapie orale ;
  • acétate de glatiramère; ou
  • interféron bêta
• Pour les études d'immunisation, antécédents connus d'hypersensibilité ou de réaction allergique grave aux composants du vaccin (les sujets ayant de tels antécédents peuvent participer à l'essai, mais ne seront pas immunisés)
• Pour les patients en phase d'extension : Les patients peuvent être exclus s'ils n'ont pas démontré une réponse clinique adéquate dans la première phase de l'essai tout en recevant DAC HYP.

Critères d'inclusion des témoins de SEP pour les études d'immunisation et de biopsie cutanée :

• MS tel que défini par les critères McDonald modifiés
• RR-MS ou SP-MS
• 18-60 ans, inclus
• EDSS 0 à 7.0, inclus
• Capable de fournir un consentement éclairé
• Volonté de participer à tous les aspects de la conception et du suivi des essais

Critères d'exclusion pour les témoins de SEP pour les études d'immunisation et de biopsie cutanée :

• Traitement avec des thérapies immunomodulatrices qui peuvent avoir un impact négatif sur le développement de réponses spécifiques à l'antigène après la vaccination, y compris les stéroïdes dans les 60 derniers jours précédant l'étude de vaccination

• Troubles médicaux cliniquement significatifs qui, de l'avis des enquêteurs, pourraient invalider la personne en tant que contrôle approprié (par exemple, troubles de l'immunodéficience, autres troubles auto-immuns ou à médiation immunitaire ou infections chroniques). Les exclusions spécifiques (basées sur l'évaluation de base en laboratoire) sont :

  • sérologie VIH ou HTLV-1 positive ;
  • sérologie hépatite B ou C positive ;
  • femme enceinte ou allaitante;
  • antécédents connus de réactions allergiques ou anaphylactiques graves aux composants du vaccin ;

• Tests sanguins de dépistage/de base anormaux dépassant l'une des limites définies ci-dessous :

  • alanine aminotransférase sérique/glutamate pyruvate transaminase sérique (ALT/SGPT), aspartate aminotransférase/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (AST/SGOT) ou gamma-glutamyl-transférase (Bullet) 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
  • nombre total de globules blancs <3 000/mm3 ;
  • hémoglobine inférieure ou égale à 9,0 g/dL