研究 DAC HYP 治疗高发性多发性硬化症 (MS) 的作用机制

• 研究人群将由 2 组患者组成，累计上限为 40 名受试者：

A. 达珠单抗长期治疗队列：最多 16 名 HI-MS（RR-MS 和 SP-MS）患者已成功接受静脉注射达珠单抗治疗至少 1 年。

B. 新治疗队列：最多 15 名 HI-MS（包括 RR-MS 和 SP-MS）患者，他们未成功治疗或不能耐受 FDA 批准的标准免疫调节疗法，或出于任何原因选择不得使用 FDA 批准的标准免疫调节疗法进行治疗。

纳入标准：

• MS 由修改后的 McDonald 标准定义（Polman、Reingold 等人，2005 年）

• 达珠单抗治疗开始前的 HI-MS（RR-MS 或 SP-MS），定义为：

  • 单次达珠单抗前 MRI 大于或等于 3 CEL 或
  • 达珠单抗治疗开始前每年 MS 恶化大于或等于 1 次，或
  • 在 daclizumab 治疗前一年，持续性残疾进展大于或等于扩展残疾状态量表 (EDSS) 的 1.0 分
  • 18-60 岁（含）
  • EDSS 0 至 6.0，含
  • 能够提供知情同意
  • 愿意参与试验设计和随访的各个方面
  • 有生育能力的女性愿意承诺使用可靠的避孕方法（即荷尔蒙避孕，包括避孕药、注射激素或阴道环；宫内节育器；使用杀精子剂的屏障方法，特别是经过手术的隔膜或避孕套绝育，如子宫切除术或输卵管结扎）在研究期间，并在研究结束后继续 4 个月。

仅长期达克珠单抗治疗队列的附加纳入标准：

-IV daclizumab 治疗至少 1 年，治疗反应包括：<TAB>

• 开始达珠单抗后 CEL 降低大于或等于 70%；或者
• 稳定或改善达珠单抗的持续神经功能障碍。

排除标准（对于两个队列）：

• PP-MS 或低炎症 SP-MS
• 可以解释神经功能障碍和 MRI 检查结果的替代诊断（例如，缺血/神经胶质增生、中枢神经系统莱姆病、系统性红斑狼疮、结节病等）
• 恶性肿瘤病史，但以下情况除外：切除或治疗过的基底细胞癌或少于 3 个鳞状细胞癌，1 级子宫内膜癌经全子宫切除术治疗且无复发证据大于或等于 3 年

• 根据研究者的判断，可能导致 CNS 组织损伤或限制其修复、使患者面临不当伤害风险或阻止患者完成研究的具有临床意义的医学疾病（例如，免疫缺陷疾病、其他自身免疫或免疫-介导的疾病或慢性感染）。 具体排除（基于基线实验室评估）是：

  • 阳性 HIV 或 HTLV-1 血清学；
  • 乙型或丙型肝炎血清学阳性；
  • 怀孕或哺乳的女性；
  • 已知的严重过敏或过敏反应史；
  • 已知对研究药物或其赋形剂过敏；
  • 筛查前 6 周内感染水痘或带状疱疹病毒或任何严重的病毒感染；或者
  • 筛选前 21 天内接触过水痘带状疱疹病毒。

• 超过以下定义的任何限制的异常筛查/基线血液测试：

  • 血清丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶（ALT/SGPT）、天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶（AST/SGOT）或γ-谷氨酰转移酶大于或等于正常上限（ULN）的 2 倍；
  • 白细胞总数<3,000/mm3(3)；
  • 血红蛋白大于或等于 9.0 g/dL；
  • 血小板大于或等于 100 x 10(9)/L；
  • 大于或等于 1.0 x 10(9)/L 的淋巴细胞；
  • 中性粒细胞大于或等于 1.5 x 10(9)/L；
  • 血清肌酐大于或等于 ULN。

• 任何以下治疗史：

  • 开始治疗前 4 周内接种过任何类型的活病毒疫苗，包括但不限于：麻疹/腮腺炎/风疹疫苗、水痘带状疱疹病毒疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗和鼻流感疫苗；
  • 在开始治疗前 8 周内需要住院治疗或静脉注射 (IV) 抗生素的感染（病毒、真菌、细菌）；
  • 在治疗开始前 6 个月内使用另一种研究药物或批准用于研究的疗法（达珠单抗除外）。

• 预先接受以下任何一种治疗：

  • 全淋巴照射；
  • 克拉屈滨；
  • T细胞或T细胞受体疫苗接种；或者
  • 任何治疗性单克隆抗体，除了那他珠单抗和达珠单抗。

• 在开始治疗前 1 年内接受过以下任何药物或程序的既往治疗：

  • 米托蒽醌；
  • 环磷酰胺；
  • 芬戈莫德;或者
  • 那他珠单抗。

• 在开始治疗前 6 个月内使用以下任何药物或程序进行的先前治疗：

  • 环孢菌素；
  • 硫唑嘌呤;
  • 甲氨蝶呤;
  • 霉酚酸酯；
  • 静脉注射免疫球蛋白 (IVIg)；或者
  • 血浆置换术或细胞单采术。

• 在开始治疗前 30 天内使用以下任何药物治疗：

  • IV 皮质类固醇治疗；
  • 口服皮质类固醇治疗；
  • 醋酸格拉替雷；或者
  • 干扰素-β
• 对于免疫研究，已知对疫苗成分有过敏史或严重过敏反应史（有此类史的受试者可以参加试验，但不会被免疫）
• 对于处于扩展阶段的患者：如果患者在接受 DAC HYP 时在试验的第一阶段没有表现出足够的临床反应，则可能会被排除在外。

用于免疫和皮肤活检研究的 MS 控制的纳入标准：

• 由修改后的 McDonald 标准定义的 MS
• RR-MS 或 SP-MS
• 18-60 岁（含）
• EDSS 0 至 7.0，含
• 能够提供知情同意
• 愿意参与试验设计和随访的各个方面

用于免疫和皮肤活检研究的 MS 控制的排除标准：

• 使用可能对免疫后抗原特异性反应的发展产生负面影响的免疫调节疗法进行治疗，包括免疫研究前最后 60 天内的类固醇

• 临床上显着的医学疾病，根据研究者的判断，可能会使人无法作为适当的控制（例如，免疫缺陷疾病、其他自身免疫或免疫介导的疾病或慢性感染）。 具体排除（基于基线实验室评估）是：

  • 阳性 HIV 或 HTLV-1 血清学；
  • 乙型或丙型肝炎血清学阳性；
  • 怀孕或哺乳的女性；
  • 已知对疫苗成分有严重过敏或过敏反应的历史；

• 超过以下定义的任何限制的异常筛查/基线血液测试：

  • 血清丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (ALT/SGPT)、天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (AST/SGOT) 或γ-谷氨酰转移酶 (Bullet) 正常上限 (ULN) 的 2 倍；
  • 白细胞总数<3,000/mm3；
  • 血红蛋白小于或等于 9.0 g/dL