Untersuchung des Wirkmechanismus von DAC HYP bei der Behandlung von hochentzündlicher Multipler Sklerose (MS)

• Die Studienpopulation wird aus 2 Kohorten von Patienten mit einer Sammelobergrenze von 40 Probanden bestehen:

A. Langzeit-Daclizumab-Therapiekohorte: Bis zu 16 Patienten mit HI-MS (sowohl RR-MS als auch SP-MS), die mindestens 1 Jahr lang erfolgreich mit intravenösem Daclizumab behandelt wurden.

B. Neue Behandlungskohorte: Bis zu 15 Patienten mit HI-MS (sowohl RR-MS als auch SP-MS), die nicht erfolgreich mit von der FDA zugelassenen immunmodulatorischen Standardtherapien behandelt wurden oder diese nicht vertragen haben oder die sich aus irgendeinem Grund dafür entscheiden nicht mit standardmäßigen, von der FDA zugelassenen immunmodulatorischen Therapien behandelt werden.

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• MS im Sinne der modifizierten McDonald-Kriterien (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS oder SP-MS) vor Beginn der Daclizumab-Therapie, definiert als:

  • größer oder gleich 3 CEL bei einem einzelnen Prä-Daclizumab-MRT oder
  • mehr als oder gleich 1 MS-Exazerbation pro Jahr vor Beginn der Daclizumab-Therapie oder
  • Fortschreiten der anhaltenden Behinderung um mehr als oder gleich 1,0 Punkte auf der erweiterten Behinderungsstatusskala (EDSS) im Jahr vor der Daclizumab-Therapie
  • Alter 18–60, einschließlich
  • EDSS 0 bis einschließlich 6.0
  • Kann eine Einverständniserklärung abgeben
  • Bereit, sich an allen Aspekten des Studiendesigns und der Nachbereitung zu beteiligen
  • Frauen im gebärfähigen Alter sind bereit, sich auf die Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode zu verpflichten (z. B. hormonelle Empfängnisverhütung einschließlich Antibabypillen, injizierte Hormone oder Vaginalring; Intrauterinpessar; Barrieremethoden mit Spermiziden, insbesondere Diaphragmen oder Kondome, die sie operiert haben). Sterilisation wie Hysterektomie oder Tubenligatur) für die Dauer der Studie und wird 4 Monate nach Abschluss der Studie fortgesetzt.

ZUSÄTZLICHES EINSCHLUSSKRITERIUM NUR FÜR DIE LANGZEIT-DACLIZUMAB-THERAPIE-KOHORTE:

- IV Daclizumab-Therapie für mindestens 1 Jahr mit einem Ansprechen auf die Behandlung bestehend aus:<TAB>

• mehr als oder gleich 70 % Reduktion der CEL nach Beginn der Behandlung mit Daclizumab; oder
• Stabilisierung oder Verbesserung einer anhaltenden neurologischen Behinderung unter Daclizumab.

AUSSCHLUSSKRITERIEN (FÜR BEIDE KOHORTEN):

• PP-MS oder gering entzündliche SP-MS
• Alternative Diagnosen, die eine neurologische Behinderung und MRT-Befunde erklären können (z. B. Ischämie/Gliose, ZNS-Borreliose, SLE, Sarkoidose usw.)
• Malignität in der Anamnese, mit folgenden Ausnahmen: herausgeschnittenes oder behandeltes Basalzellkarzinom oder weniger als 3 Plattenepithelkarzinome, Endometriumkarzinome Grad 1, behandelt mit totaler Hysterektomie und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens für mehr als oder gleich 3 Jahre

• Klinisch bedeutsame medizinische Störungen, die nach Einschätzung der Prüfer eine Schädigung des ZNS-Gewebes verursachen oder dessen Reparatur einschränken, den Patienten einem unangemessenen Schadensrisiko aussetzen oder ihn am Abschluss der Studie hindern könnten (z. B. Immunschwächeerkrankungen, andere Autoimmun- oder Immunschwächeerkrankungen). vermittelte Störungen oder chronische Infektionen). Spezifische Ausschlüsse (basierend auf der Basis-Laborbewertung) sind:

  • positive HIV- oder HTLV-1-Serologie;
  • positive Hepatitis B- oder C-Serologie;
  • schwangere oder stillende Frau;
  • bekannte Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen;
  • bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe;
  • Varizellen- oder Herpes-Zoster-Virusinfektion oder eine schwere Virusinfektion innerhalb der 6 Wochen vor dem Screening; oder
  • Exposition gegenüber dem Varizella-Zoster-Virus innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening.

• Abnormale Screening-/Grundbluttests, die einen der unten definierten Grenzwerte überschreiten:

  • Serum-Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT), Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (AST/SGOT) oder Gamma-Glutamyl-Transaminase größer oder gleich dem 2-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen <3.000/mm(3);
  • Hämoglobin größer oder gleich 9,0 g/dl;
  • Blutplättchen größer oder gleich 100 x 10(9)/L;
  • Lymphozyten größer oder gleich 1,0 x 10(9)/L;
  • Neutrophile größer oder gleich 1,5 x 10(9)/L;
  • Serumkreatinin größer oder gleich dem ULN.

• Eine der folgenden Behandlungsvorgeschichten:

  • jede Art von Lebendvirusimpfstoff in den 4 Wochen vor Beginn der Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Masern-/Mumps-/Röteln-Impfstoff, Varizella-Zoster-Virus-Impfstoff, oraler Polio-Impfstoff und nasaler Grippeimpfstoff;
  • Infektion (Virus, Pilz, Bakterien), die einen Krankenhausaufenthalt oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb der 8 Wochen vor Beginn der Therapie erfordert;
  • ein anderes Prüfpräparat oder eine zugelassene Therapie zur Prüfanwendung (außer Daclizumab) innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Therapie.

• Vorherige Behandlung mit einem der folgenden:

  • totale lymphatische Bestrahlung;
  • Cladribin;
  • Impfung gegen T-Zellen oder T-Zell-Rezeptoren; oder
  • alle therapeutischen monoklonalen Antikörper, außer Natalizumab und Daclizumab.

• Vorherige Behandlung mit einem der folgenden Medikamente oder Verfahren innerhalb eines Jahres vor Beginn der Therapie:

  • Mitoxantron;
  • Cyclophosphamid;
  • Fingolimod; oder
  • Natalizumab.

• Vorherige Behandlung mit einem der folgenden Medikamente oder Verfahren innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Therapie:

  • Cyclosporin;
  • Azathioprin;
  • Methotrexat;
  • Mycophenolatmofetil;
  • intravenöses Immunglobulin (IVIg); oder
  • Plasmapherese oder Zytapherese.

• Behandlung mit einem der folgenden Medikamente innerhalb der 30 Tage vor Therapiebeginn:

  • IV-Behandlung mit Kortikosteroiden;
  • orale Kortikosteroidbehandlung;
  • Glatirameracetat; oder
  • Interferon-beta
• Bei Impfstudien ist eine bekannte Überempfindlichkeit oder schwere allergische Reaktion auf Impfstoffbestandteile bekannt (Personen mit einer solchen Vorgeschichte können an der Studie teilnehmen, werden aber nicht geimpft).
• Für Patienten in der Verlängerungsphase: Patienten können ausgeschlossen werden, wenn sie in der ersten Phase der Studie während der Behandlung mit DAC HYP kein ausreichendes klinisches Ansprechen zeigten.

Einschlusskriterien für MS-Kontrollen für Immunisierungs- und Hautbiopsiestudien:

• MS gemäß den modifizierten McDonald-Kriterien
• RR-MS oder SP-MS
• Alter 18–60, einschließlich
• EDSS 0 bis einschließlich 7.0
• Kann eine Einverständniserklärung abgeben
• Bereit, sich an allen Aspekten des Studiendesigns und der Nachbereitung zu beteiligen

Ausschlusskriterien für MS-Kontrollen für Immunisierungs- und Hautbiopsiestudien:

• Behandlung mit immunmodulatorischen Therapien, die einen negativen Einfluss auf die Entwicklung antigenspezifischer Reaktionen nach der Immunisierung haben können, einschließlich Steroiden innerhalb der letzten 60 Tage vor der Immunisierungsstudie

• Klinisch bedeutsame medizinische Störungen, die nach Einschätzung der Prüfer dazu führen könnten, dass die Person nicht mehr als geeignete Kontrollgruppe eingestuft werden kann (z. B. Immundefizienzerkrankungen, andere Autoimmunerkrankungen oder immunvermittelte Erkrankungen oder chronische Infektionen). Spezifische Ausschlüsse (basierend auf der Basis-Laborbewertung) sind:

  • positive HIV- oder HTLV-1-Serologie;
  • positive Hepatitis B- oder C-Serologie;
  • schwangere oder stillende Frau;
  • bekannte Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf Impfstoffbestandteile;

• Abnormale Screening-/Grundbluttests, die einen der unten definierten Grenzwerte überschreiten:

  • Serum-Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT), Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (AST/SGOT) oder Gamma-Glutamyl-Transferase (Bullet), 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen <3.000/mm3;
  • Hämoglobin kleiner oder gleich 9,0 g/dl