Investigando o Mecanismo de Ação do DAC HYP no Tratamento da Esclerose Múltipla (EM) Altamente Inflamatória

• A população do estudo consistirá em 2 coortes de pacientes com um limite máximo de 40 indivíduos:

A. Coorte de terapia de longo prazo com daclizumabe: Até 16 pacientes com EMHI-MS (EM-RR e EM-SP) que foram tratados com sucesso com daclizumabe IV por no mínimo 1 ano.

B. Nova coorte de tratamento: até 15 pacientes com HI-MS (RR-MS e SP-MS) que não foram tratados com sucesso ou não toleraram terapias imunomoduladoras padrão aprovadas pela FDA, ou que, por qualquer motivo, escolha não devem ser tratados com terapias imunomoduladoras padrão aprovadas pela FDA.

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• EM conforme definido pelos critérios modificados de McDonald (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS ou SP-MS) antes do início da terapia com daclizumabe, definido como:

  • maior ou igual a 3 CEL em uma única ressonância magnética pré-daclizumabe ou
  • maior ou igual a 1 exacerbação de EM por ano antes do início da terapia com daclizumabe ou
  • progressão de incapacidade sustentada maior ou igual a 1,0 ponto na escala expandida de status de incapacidade (EDSS) no ano anterior à terapia com daclizumabe
  • Idade 18-60, inclusive
  • EDSS 0 a 6,0, inclusive
  • Capaz de fornecer consentimento informado
  • Disposto a participar de todos os aspectos do desenho e acompanhamento do estudo
  • Mulheres com potencial para engravidar estão dispostas a se comprometer com o uso de um método confiável de controle de natalidade (ou seja, contracepção hormonal, incluindo pílulas anticoncepcionais, hormônios injetáveis ​​ou anel vaginal; dispositivo intrauterino; métodos de barreira com espermicida, especificamente diafragmas ou preservativos pelos quais foram submetidas a cirurgia esterilização, como histerectomia ou laqueadura) durante o estudo e continuou 4 meses após a conclusão do estudo.

CRITÉRIO DE INCLUSÃO ADICIONAL APENAS PARA A COORTE DE TERAPIA DE LONGO PRAZO DACLIZUMAB:

Terapia com daclizumabe IV por pelo menos 1 ano com uma resposta ao tratamento consistindo em:<TAB>

• redução maior ou igual a 70% de CEL após o início de daclizumabe; ou
• estabilização ou melhora da incapacidade neurológica sustentada com daclizumabe.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO (PARA AMBAS AS COORTES):

• PP-MS ou SP-MS pouco inflamatório
• Diagnósticos alternativos que podem explicar deficiência neurológica e achados de ressonância magnética (por exemplo, isquemia/gliose, doença de Lyme no SNC, LES, sarcoidose, etc.)
• História de malignidade, com as seguintes exceções: carcinoma basocelular excisado ou tratado ou menos de 3 carcinomas espinocelulares, carcinomas endometriais de grau 1 tratados com histerectomia total e sem evidência de recorrência por mais de 3 anos ou igual

• Distúrbios médicos clinicamente significativos que, no julgamento dos investigadores, podem causar danos nos tecidos do SNC ou limitar seu reparo, expor o paciente a riscos indevidos de danos ou impedir que o paciente conclua o estudo (por exemplo, distúrbios de imunodeficiência, outros distúrbios autoimunes ou imunológicos). distúrbios mediados ou infecções crônicas). As exclusões específicas (com base na avaliação laboratorial inicial) são:

  • sorologia positiva para HIV ou HTLV-1;
  • sorologia positiva para hepatite B ou C;
  • mulher grávida ou amamentando;
  • história conhecida de reações alérgicas ou anafiláticas graves;
  • hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo ou seus excipientes;
  • infecção por vírus da varicela ou herpes zoster ou qualquer infecção viral grave nas 6 semanas anteriores à triagem; ou
  • exposição ao vírus varicela zoster dentro de 21 dias antes da triagem.

• Triagem anormal/exames de sangue de linha de base que excedem qualquer um dos limites definidos abaixo:

  • alanina aminotransferase sérica/glutamato piruvato transaminase sérica (ALT/SGPT), aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica oxaloacética sérica (AST/SGOT) ou gama-glutamil-transferase maior ou igual a 2 vezes o limite superior do normal (LSN);
  • contagem total de glóbulos brancos <3.000/mm(3);
  • hemoglobina maior ou igual a 9,0 g/dL;
  • plaquetas maiores ou iguais a 100 x 10(9)/L;
  • linfócitos maiores ou iguais a 1,0 x 10(9)/L;
  • neutrófilos maiores ou iguais a 1,5 x 10(9)/L;
  • creatinina sérica maior ou igual ao LSN.

• Qualquer um dos seguintes históricos de tratamento:

  • qualquer tipo de vacina de vírus vivo nas 4 semanas anteriores ao início da terapia, incluindo, mas não se limitando a: vacina contra sarampo/caxumba/rubéola, vacina contra o vírus varicela zoster, vacina oral contra poliomielite e vacina nasal contra influenza;
  • infecção (viral, fúngica, bacteriana) que requer hospitalização ou antibióticos intravenosos (IV) nas 8 semanas anteriores ao início da terapia;
  • outro medicamento experimental ou terapia aprovada para uso experimental (exceto daclizumabe) nos 6 meses anteriores ao início da terapia.

• Tratamento prévio com qualquer um dos seguintes:

  • irradiação linfoide total;
  • cladribina;
  • vacinação com células T ou receptores de células T; ou
  • qualquer anticorpo monoclonal terapêutico, exceto natalizumabe e daclizumabe.

• Tratamento prévio com qualquer um dos seguintes medicamentos ou procedimentos dentro de 1 ano antes do início da terapia:

  • mitoxantrona;
  • ciclofosfamida;
  • fingolimode; ou
  • natalizumabe.

• Tratamento prévio com qualquer um dos seguintes medicamentos ou procedimentos dentro de 6 meses antes do início da terapia:

  • ciclosporina;
  • azatioprina;
  • metotrexato;
  • micofenolato de mofetil;
  • imunoglobulina intravenosa (IVIg); ou
  • plasmaferese ou citaferese.

• Tratamento com qualquer um dos seguintes medicamentos nos 30 dias anteriores ao início da terapia:

  • tratamento com corticosteroides IV;
  • tratamento com corticosteroides orais;
  • acetato de glatirâmero; ou
  • interferon-beta
• Para estudos de imunizações, histórico conhecido de hipersensibilidade ou reação alérgica grave aos componentes da vacina (indivíduos com tal histórico podem participar do estudo, mas não serão imunizados)
• Para pacientes na fase de extensão: Os pacientes podem ser excluídos se não demonstrarem uma resposta clínica adequada na primeira fase do estudo enquanto recebem DAC HYP.

Critérios de inclusão para controles de EM para estudos de imunização e biópsia de pele:

• MS conforme definido pelos critérios modificados de McDonald
• RR-MS ou SP-MS
• Idade 18-60, inclusive
• EDSS 0 a 7,0, inclusive
• Capaz de fornecer consentimento informado
• Disposto a participar de todos os aspectos do desenho e acompanhamento do estudo

Critérios de exclusão para controles de EM para estudos de imunização e biópsia de pele:

• Tratamento com terapias imunomoduladoras que podem ter um impacto negativo no desenvolvimento de respostas antígeno-específicas após a imunização, incluindo esteróides nos últimos 60 dias antes do estudo de imunização

• Distúrbios médicos clinicamente significativos que, no julgamento dos investigadores, poderiam invalidar a pessoa como controle apropriado (por exemplo, distúrbios de imunodeficiência, outros distúrbios autoimunes ou imunomediados ou infecções crônicas). As exclusões específicas (com base na avaliação laboratorial inicial) são:

  • sorologia positiva para HIV ou HTLV-1;
  • sorologia positiva para hepatite B ou C;
  • mulher grávida ou amamentando;
  • história conhecida de reações alérgicas ou anafiláticas graves aos componentes da vacina;

• Triagem anormal/exames de sangue de linha de base que excedem qualquer um dos limites definidos abaixo:

  • alanina aminotransferase sérica/glutamato piruvato transaminase sérica (ALT/SGPT), aspartato aminotransferase/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (AST/SGOT) ou gama-glutamil-transferase (Bullet) 2 vezes o limite superior do normal (LSN);
  • contagem total de glóbulos brancos <3.000/mm3;
  • hemoglobina menor ou igual a 9,0 g/dL