Undersøker virkningsmekanismen til DAC HYP i behandlingen av høyinflammatorisk multippel sklerose (MS)

• Studiepopulasjonen vil bestå av 2 pasientkohorter med et opptjeningstak på 40 fag:

A. Langvarig daclizumab-terapikohort: Opptil 16 pasienter med HI-MS (både RR-MS og SP-MS) som har blitt vellykket behandlet med IV daclizumab i minimum 1 år.

B. Ny behandlingskohort: Opptil 15 pasienter med HI-MS (både RR-MS og SP-MS) som ikke har blitt vellykket behandlet med eller ikke har tolerert standard FDA-godkjente immunmodulerende terapier, eller som, uansett grunn, velger skal ikke behandles med standard FDA-godkjente immunmodulerende terapier.

INKLUSJONSKRITERIER:

• MS som definert av de modifiserte McDonald-kriteriene (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS eller SP-MS) før oppstart av daclizumab-behandling, definert som:

  • større enn eller lik 3 CEL på en enkelt pre-daclizumab MR eller
  • større enn eller lik 1 MS-eksaserbasjon per år før oppstart av daclizumab-behandling eller
  • progresjon av vedvarende funksjonshemming med mer enn eller lik 1,0 poeng på skalaen for utvidet funksjonshemming (EDSS) i året før daclizumab-behandling
  • Alder 18-60, inkludert
  • EDSS 0 til 6.0, inkludert
  • Kunne gi informert samtykke
  • Villig til å delta i alle aspekter av prøvedesign og oppfølging
  • Kvinner i fertil alder er villige til å forplikte seg til bruken av en pålitelig prevensjonsmetode (dvs. hormonell prevensjon inkludert p-piller, injiserte hormoner eller vaginalring; intrauterin enhet; barrieremetoder med spermicid, spesielt diafragma eller kondomer de har gjennomgått kirurgiske inngrep sterilisering, slik som hysterektomi eller tubal ligering) i løpet av studien og fortsatte 4 måneder etter avsluttet studie.

YTTERLIGERE INKLUSJONSKRITERIER KUN FOR LANGSIKTIG DACLIZUMAB-TERAPIKOHORT:

-IV daclizumab-behandling i minst 1 år med behandlingsrespons bestående av:<TAB>

• større enn eller lik 70 % reduksjon av CEL etter oppstart av daclizumab; eller
• stabilisering eller forbedring av vedvarende nevrologisk funksjonshemming på daclizumab.

UTSLUTTELSESKRITERIER (FOR BEGGE KOHORTER):

• PP-MS eller lavinflammatorisk SP-MS
• Alternative diagnoser som kan forklare nevrologisk funksjonshemming og MR-funn (f.eks. iskemi/gliose, CNS borreliose, SLE, sarkoidose, etc.)
• Anamnese med malignitet, med følgende unntak: utskåret eller behandlet basalcellekarsinom eller færre enn 3 plateepitelkarsinomer, endometriekarsinomer grad 1 behandlet med total hysterektomi og uten bevis for tilbakefall i mer enn eller lik 3 år

• Klinisk signifikante medisinske lidelser som, etter etterforskernes vurdering, kan forårsake CNS-vevsskade eller begrense reparasjonen, utsette pasienten for unødig risiko for skade eller hindre pasienten i å fullføre studien (f. medierte lidelser eller kroniske infeksjoner). Spesifikke ekskluderinger (basert på baseline laboratorieevaluering) er:

  • positiv HIV- eller HTLV-1-serologi;
  • positiv hepatitt B- eller C-serologi;
  • gravid eller ammende kvinne;
  • kjent historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner;
  • kjent overfølsomhet for studiemedisin eller dets hjelpestoffer;
  • varicella- eller herpes zoster-virusinfeksjon eller enhver alvorlig virusinfeksjon innen 6 uker før screening; eller
  • eksponering for varicella zoster-virus innen 21 dager før screening.

• Unormal screening/baseline blodprøver som overskrider noen av grensene definert nedenfor:

  • serum alanin aminotransferase/serum glutamat pyruvat transaminase (ALT/SGPT), aspartat aminotransferase/serum glutamin oksaloeddiksyre transaminase (AST/SGOT), eller gamma-glutamyl-transferase større enn eller lik 2 ganger øvre normalgrense (ULN);
  • totalt antall hvite blodlegemer <3000/mm(3);
  • hemoglobin større enn eller lik 9,0 g/dL;
  • blodplater større enn eller lik 100 x 10(9)/L;
  • lymfocytter større enn eller lik 1,0 x 10(9)/L;
  • nøytrofiler større enn eller lik 1,5 x 10(9)/L;
  • serumkreatinin større enn eller lik ULN.

• Enhver av følgende behandlingshistorie:

  • enhver type levende virusvaksine i løpet av de 4 ukene før behandlingsstart, inkludert men ikke begrenset til: vaksine mot meslinger/kusma/røde hunder, vaksine mot varicella zoster virus, oral poliovaksine og nasal influensavaksine;
  • infeksjon (viral, sopp, bakteriell) som krever sykehusinnleggelse eller intravenøs (IV) antibiotika innen 8 uker før behandlingsstart;
  • et annet undersøkelseslegemiddel eller godkjent terapi for undersøkelsesbruk (unntatt daclizumab) innen 6 måneder før behandlingsstart.

• Tidligere behandling med ett av følgende:

  • total lymfoid bestråling;
  • kladribin;
  • T-celle- eller T-cellereseptorvaksinasjon; eller
  • ethvert terapeutisk monoklonalt antistoff, unntatt natalizumab og daclizumab.

• Tidligere behandling med noen av følgende medisiner eller prosedyrer innen 1 år før behandlingsstart:

  • mitoksantron;
  • cyklofosfamid;
  • fingolimod; eller
  • natalizumab.

• Tidligere behandling med noen av følgende medisiner eller prosedyrer innen 6 måneder før behandlingsstart:

  • cyklosporin;
  • azatioprin;
  • metotreksat;
  • mykofenolatmofetil;
  • intravenøst ​​immunglobulin (IVIg); eller
  • plasmaferese eller cytaferese.

• Behandling med noen av følgende medisiner innen 30 dager før behandlingsstart:

  • IV kortikosteroidbehandling;
  • oral kortikosteroidbehandling;
  • glatirameracetat; eller
  • interferon-beta
• For immuniseringsstudier, kjent historie med overfølsomhet eller alvorlig allergisk reaksjon på vaksinekomponenter (personer med slik historie kan delta i studien, men vil ikke bli immunisert)
• For pasienter i forlengelsesfasen: Pasienter kan ekskluderes hvis de ikke viste en adekvat klinisk respons i den første fasen av studien mens de fikk DAC HYP.

Inklusjonskriterier for MS-kontroller for immunisering og hudbiopsistudier:

• MS som definert av de modifiserte McDonald-kriteriene
• RR-MS eller SP-MS
• Alder 18-60, inkludert
• EDSS 0 til 7.0, inkludert
• Kunne gi informert samtykke
• Villig til å delta i alle aspekter av prøvedesign og oppfølging

Eksklusjonskriterier for MS-kontroller for immunisering og hudbiopsistudier:

• Behandling med immunmodulerende terapier som kan ha negativ innvirkning på utvikling av antigenspesifikke responser etter immunisering, inkludert steroider innen de siste 60 dagene før immuniseringsstudien

• Klinisk signifikante medisinske lidelser som, etter etterforskernes vurdering, kan gjøre personen ugyldig som passende kontroll (f.eks. immunsviktforstyrrelser, andre autoimmune eller immunmedierte lidelser eller kroniske infeksjoner). Spesifikke ekskluderinger (basert på baseline laboratorieevaluering) er:

  • positiv HIV- eller HTLV-1-serologi;
  • positiv hepatitt B- eller C-serologi;
  • gravid eller ammende kvinne;
  • kjent historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på vaksinekomponenter;

• Unormal screening/baseline blodprøver som overskrider noen av grensene definert nedenfor:

  • serum alanin aminotransferase/serum glutamat pyruvat transaminase (ALT/SGPT), aspartat aminotransferase/serum glutamin oksaloeddiksyre transaminase (AST/SGOT), eller gamma-glutamyl-transferase (Bullet) 2 ganger øvre normalgrense (ULN);
  • totalt antall hvite blodlegemer <3000/mm3;
  • hemoglobin mindre enn eller lik 9,0 g/dL