DAC HYP:n vaikutusmekanismin tutkiminen korkean tulehduksellisen multippeliskleroosin (MS) hoidossa

• Tutkimuspopulaatio koostuu kahdesta potilasryhmästä, joiden kertymäkatto on 40 koehenkilöä:

A. Pitkäaikaisen daklitsumabihoidon kohortti: Jopa 16 HI-MS-potilasta (sekä RR-MS että SP-MS), joita on hoidettu onnistuneesti IV-daklitsumabilla vähintään 1 vuoden ajan.

B. Uusi hoitokohortti: Jopa 15 HI-MS-potilasta (sekä RR-MS että SP-MS), joita ei ole hoidettu onnistuneesti FDA:n hyväksymillä immunomodulatorisilla terapioilla tai jotka eivät ole sietäneet niitä tai jotka jostain syystä valitsevat ei saa hoitaa tavanomaisilla FDA:n hyväksymillä immunomodulatorisilla hoidoilla.

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• MS-tauti sellaisena kuin se on määritelty muokatuilla McDonald-kriteereillä (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS tai SP-MS) ennen daklitsumabihoidon aloittamista, määritellään seuraavasti:

  • suurempi tai yhtä suuri kuin 3 CEL yhdellä daklitsumabia edeltävällä MRI:llä tai
  • suurempi tai yhtä suuri kuin 1 MS-taudin paheneminen vuodessa ennen daklitsumabihoidon aloittamista tai
  • pysyvän vamman eteneminen vähintään 1,0 pisteellä laajennetulla työkyvyttömyysasteasteikolla (EDSS) daklitsumabihoitoa edeltävänä vuonna
  • Ikä 18-60, mukaan lukien
  • EDSS 0–6.0, mukaan lukien
  • Pystyy antamaan tietoon perustuva suostumus
  • Halukas osallistumaan kaikkeen koesuunnitteluun ja seurantaan
  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset ovat valmiita sitoutumaan luotettavan ehkäisymenetelmän käyttöön (eli hormonaaliseen ehkäisyyn, mukaan lukien ehkäisypillerit, ruiskeiset hormonit tai emätinrengas; kohdunsisäinen laite; estemenetelmät spermisidillä, erityisesti kalvot tai kondomit, jotka heille on leikattu sterilisaatio, kuten kohdunpoisto tai munanjohtimen ligaatio) tutkimuksen ajan ja jatkui 4 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen.

VAIN PITKÄAIKAISEN DAKLIZUMABIKOHORTTIN SISÄLLYSLUETTELO:

- IV daklitsumabihoito vähintään 1 vuoden ajan, ja hoitovaste koostuu seuraavista: <TAB>

• suurempi tai yhtä suuri kuin 70 % CEL:n lasku daklitsumabihoidon aloittamisen jälkeen; tai
• pysyvän neurologisen vamman stabilointi tai parantaminen daklitsumabilla.

POISsulkemiskriteerit (molempien kohortin kohdalla):

• PP-MS tai vähän tulehdusta aiheuttava SP-MS
• Vaihtoehtoiset diagnoosit, jotka voivat selittää neurologisen vamman ja MRI-löydöksiä (esim. iskemia/glioosi, keskushermoston Lymen tauti, SLE, sarkoidoosi jne.)
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain, seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta: leikattu tai käsitelty tyvisolusyöpä tai vähemmän kuin 3 levyepiteelisyöpää, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä, joka on hoidettu täydellisellä kohdunpoistolla ja ilman todisteita uusiutumisesta vähintään 3 vuotta

• Kliinisesti merkittävät lääketieteelliset häiriöt, jotka tutkijoiden arvion mukaan voivat aiheuttaa keskushermoston kudosvaurioita tai rajoittaa sen korjaamista, altistaa potilaan kohtuuttomalle vahingon riskille tai estää potilasta suorittamasta tutkimusta (esim. immuunikatohäiriöt, muut autoimmuuni- tai immuuni- välitteiset sairaudet tai krooniset infektiot). Erityiset poissulkemiset (perustuvat laboratorioarviointiin) ovat:

  • positiivinen HIV- tai HTLV-1-serologia;
  • positiivinen hepatiitti B- tai C-serologia;
  • raskaana oleva tai imettävä nainen;
  • tunnetusti vaikeita allergisia tai anafylaktisia reaktioita;
  • tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle tai sen apuaineille;
  • vesirokko- tai herpes zoster -virusinfektio tai mikä tahansa vakava virusinfektio 6 viikon aikana ennen seulontaa; tai
  • altistuminen varicella zoster -virukselle 21 päivän sisällä ennen seulontaa.

• Epänormaalit seulonta-/verikokeet, jotka ylittävät jonkin alla määritellyistä rajoista:

  • seerumin alaniiniaminotransferaasi/seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (ALT/SGPT), aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (AST/SGOT) tai gammaglutamyylitransferaasi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 2 kertaa normaalin yläraja (ULN);
  • valkosolujen kokonaismäärä <3 000/mm(3);
  • hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9,0 g/dl;
  • verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 100 x 10(9)/l;
  • lymfosyytit suurempi tai yhtä suuri kuin 1,0 x 10(9)/l;
  • neutrofiilit suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 10(9)/l;
  • seerumin kreatiniini on suurempi tai yhtä suuri kuin ULN.

• Mikä tahansa seuraavista hoitohistoriasta:

  • minkä tahansa tyyppinen elävä virusrokote 4 viikon aikana ennen hoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: tuhkarokko/sikotauti/viurirokkorokote, varicella zoster -virusrokote, oraalinen poliorokote ja nenäinfluenssarokote;
  • infektio (virus-, sieni-, bakteeri-), joka vaatii sairaalahoitoa tai suonensisäistä (IV) antibioottia 8 viikon aikana ennen hoidon aloittamista;
  • muu tutkimuslääke tai hyväksytty hoito tutkimuskäyttöön (paitsi daklitsumabi) 6 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista.

• Aiempi hoito jollakin seuraavista:

  • lymfaattinen kokonaissäteilytys;
  • kladribiini;
  • T-solu- tai T-solureseptorirokotus; tai
  • mikä tahansa terapeuttinen monoklonaalinen vasta-aine, paitsi natalitsumabi ja daklitsumabi.

• Aiempi hoito jollakin seuraavista lääkkeistä tai toimenpiteistä vuoden sisällä ennen hoidon aloittamista:

  • mitoksantroni;
  • syklofosfamidi;
  • fingolimodi; tai
  • natalitsumabi.

• Aiempi hoito jollakin seuraavista lääkkeistä tai toimenpiteistä 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista:

  • syklosporiini;
  • atsatiopriini;
  • metotreksaatti;
  • mykofenolaattimofetiili;
  • suonensisäinen immunoglobuliini (IVIg); tai
  • plasmafereesi tai sytafereesi.

• Hoito jollakin seuraavista lääkkeistä 30 päivän aikana ennen hoidon aloittamista:

  • IV kortikosteroidihoito;
  • oraalinen kortikosteroidihoito;
  • glatirameeriasetaatti; tai
  • interferoni-beeta
• Immunisaatiotutkimuksissa tunnettu yliherkkyys tai vakava allerginen reaktio rokotteen komponenteille (henkilöt, joilla on tällainen historia, voivat osallistua tutkimukseen, mutta niitä ei immunisoida)
• Jatkovaiheessa olevat potilaat: Potilaat voidaan sulkea pois, jos he eivät osoittaneet riittävää kliinistä vastetta tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa DAC HYP -hoidon aikana.

Kriteerit MS-kontrollien sisällyttämiseen immunisaatio- ja ihobiopsiatutkimuksiin:

• MS muunnettujen McDonald-kriteerien mukaan
• RR-MS tai SP-MS
• Ikä 18-60, mukaan lukien
• EDSS 0-7.0, mukaan lukien
• Pystyy antamaan tietoon perustuva suostumus
• Halukas osallistumaan kaikkeen koesuunnitteluun ja seurantaan

Poissulkemiskriteerit MS-kontrollien immunisaatio- ja ihobiopsiatutkimuksissa:

• Hoito immunomodulatorisilla hoidoilla, joilla voi olla negatiivinen vaikutus antigeenispesifisten vasteiden kehittymiseen immunisoinnin jälkeen, mukaan lukien steroidit viimeisten 60 päivän aikana ennen immunisointitutkimusta

• Kliinisesti merkittävät lääketieteelliset häiriöt, jotka tutkijoiden arvion mukaan voivat mitätöidä henkilön asianmukaisena kontrollina (esim. immuunikatohäiriöt, muut autoimmuuni- tai immuunivälitteiset häiriöt tai krooniset infektiot). Erityiset poissulkemiset (perustuvat laboratorioarviointiin) ovat:

  • positiivinen HIV- tai HTLV-1-serologia;
  • positiivinen hepatiitti B- tai C-serologia;
  • raskaana oleva tai imettävä nainen;
  • tunnetusti vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita rokotteen komponentteihin;

• Epänormaalit seulonta-/verikokeet, jotka ylittävät jonkin alla määritellyistä rajoista:

  • seerumin alaniiniaminotransferaasi/seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi (ALT/SGPT), aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (AST/SGOT) tai gammaglutamyylitransferaasi (Bullet) 2 kertaa normaalin yläraja (ULN);
  • valkosolujen kokonaismäärä <3 000/mm3;
  • hemoglobiini pienempi tai yhtä suuri kuin 9,0 g/dl