Investigación del mecanismo de acción de DAC HYP en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) altamente inflamatoria

• La población de estudio consistirá en 2 cohortes de pacientes con un techo de acumulación de 40 sujetos:

A. Cohorte de terapia a largo plazo con daclizumab: hasta 16 pacientes con HI-MS (tanto RR-MS como SP-MS) que hayan sido tratados con éxito con daclizumab IV durante un mínimo de 1 año.

B. Nueva cohorte de tratamiento: hasta 15 pacientes con HI-MS (tanto RR-MS como SP-MS) que no hayan sido tratados con éxito o no hayan tolerado las terapias inmunomoduladoras estándar aprobadas por la FDA, o que, por cualquier motivo, elijan no debe ser tratado con terapias inmunomoduladoras estándar aprobadas por la FDA.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• EM según la definición de los criterios de McDonald modificados (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS o SP-MS) antes del inicio de la terapia con daclizumab, definido como:

  • mayor o igual a 3 CEL en una sola resonancia magnética previa a daclizumab o
  • mayor o igual a 1 exacerbación de EM por año antes del inicio de la terapia con daclizumab o
  • progresión de la discapacidad sostenida mayor o igual a 1,0 punto en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) en el año anterior al tratamiento con daclizumab
  • Edad 18-60, inclusive
  • EDSS 0 a 6.0, inclusive
  • Capaz de proporcionar consentimiento informado
  • Dispuesto a participar en todos los aspectos del diseño y seguimiento del ensayo.
  • Las mujeres en edad fértil están dispuestas a comprometerse con el uso de un método confiable de control de la natalidad (es decir, anticonceptivos hormonales que incluyen píldoras anticonceptivas, hormonas inyectadas o anillo vaginal; dispositivo intrauterino; métodos de barrera con espermicida, específicamente diafragmas o condones que se hayan sometido a cirugía). esterilización, como histerectomía o ligadura de trompas) durante la duración del estudio y continuó 4 meses después de la conclusión del estudio.

CRITERIO DE INCLUSIÓN ADICIONAL PARA LA COHORTE DE TERAPIA CON DACLIZUMAB A LARGO PLAZO ÚNICAMENTE:

-Terapia con daclizumab intravenoso durante al menos 1 año con una respuesta al tratamiento consistente en:<TAB>

• reducción mayor o igual al 70% de CEL después de comenzar daclizumab; o
• estabilización o mejora de la discapacidad neurológica sostenida con daclizumab.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (PARA AMBAS COHORTES):

• PP-MS o SP-MS poco inflamatorio
• Diagnósticos alternativos que pueden explicar la discapacidad neurológica y los hallazgos de la resonancia magnética (p. ej., isquemia/gliosis, enfermedad de Lyme del SNC, LES, sarcoidosis, etc.)
• Antecedentes de malignidad, con las siguientes excepciones: carcinoma de células basales extirpado o tratado o menos de 3 carcinomas de células escamosas, carcinomas de endometrio de grado 1 tratados con histerectomía total y sin evidencia de recurrencia por más de 3 años o más

• Trastornos médicos clínicamente significativos que, a juicio de los investigadores, podrían causar daño al tejido del SNC o limitar su reparación, exponer al paciente a un riesgo indebido de daño o impedir que el paciente complete el estudio (p. ej., trastornos de inmunodeficiencia, otros trastornos autoinmunes o trastornos mediados o infecciones crónicas). Las exclusiones específicas (basadas en la evaluación de laboratorio de referencia) son:

  • serología VIH o HTLV-1 positiva;
  • serología positiva para hepatitis B o C;
  • mujer embarazada o lactante;
  • antecedentes conocidos de reacciones alérgicas o anafilácticas graves;
  • hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio oa sus excipientes;
  • infección por el virus de la varicela o herpes zoster o cualquier infección viral grave dentro de las 6 semanas anteriores a la selección; o
  • exposición al virus de la varicela zoster dentro de los 21 días previos a la selección.

• Exámenes de sangre de detección/basales anormales que excedan cualquiera de los límites definidos a continuación:

  • alanina aminotransferasa sérica/glutamato piruvato transaminasa sérica (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxalacética sérica (AST/SGOT) o gamma-glutamil-transferasa mayor o igual a 2 veces el límite superior de lo normal (ULN);
  • recuento total de glóbulos blancos <3.000/mm(3);
  • hemoglobina mayor o igual a 9.0 g/dL;
  • plaquetas mayores o iguales a 100 x 10(9)/L;
  • linfocitos mayor o igual a 1,0 x 10(9)/L;
  • neutrófilos mayor o igual a 1,5 x 10(9)/L;
  • creatinina sérica mayor o igual al ULN.

• Cualquiera de los siguientes antecedentes de tratamiento:

  • cualquier tipo de vacuna de virus vivo en las 4 semanas previas al inicio de la terapia, incluidas, entre otras: vacuna contra el sarampión/paperas/rubéola, vacuna contra el virus de la varicela zoster, vacuna oral contra la poliomielitis y vacuna nasal contra la influenza;
  • infección (viral, fúngica, bacteriana) que requiere hospitalización o antibióticos intravenosos (IV) dentro de las 8 semanas anteriores al inicio de la terapia;
  • otro fármaco en investigación o terapia aprobada para uso en investigación (excepto daclizumab) dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia.

• Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes:

  • irradiación linfoide total;
  • cladribina;
  • vacunación de células T o receptor de células T; o
  • cualquier anticuerpo monoclonal terapéutico, excepto natalizumab y daclizumab.

• Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes medicamentos o procedimientos dentro de 1 año antes del inicio de la terapia:

  • mitoxantrona;
  • ciclofosfamida;
  • fingolimod; o
  • natalizumab.

• Tratamiento previo con cualquiera de los siguientes medicamentos o procedimientos dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia:

  • ciclosporina;
  • azatioprina;
  • metotrexato;
  • micofenolato mofetilo;
  • inmunoglobulina intravenosa (IgIV); o
  • plasmaféresis o citaféresis.

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 30 días anteriores al inicio de la terapia:

  • tratamiento con corticosteroides IV;
  • tratamiento con corticosteroides orales;
  • acetato de glatirámero; o
  • interferón-beta
• Para estudios de inmunizaciones, antecedentes conocidos de hipersensibilidad o reacción alérgica grave a los componentes de la vacuna (los sujetos con dichos antecedentes pueden participar en el ensayo, pero no serán inmunizados)
• Para pacientes en la fase de extensión: Los pacientes pueden ser excluidos si no demostraron una respuesta clínica adecuada en la primera fase del ensayo mientras recibían DAC HYP.

Criterios de inclusión para controles de EM para estudios de inmunización y biopsia de piel:

• MS según la definición de los criterios de McDonald modificados
• RR-MS o SP-MS
• Edad 18-60, inclusive
• EDSS 0 a 7.0, inclusive
• Capaz de proporcionar consentimiento informado
• Dispuesto a participar en todos los aspectos del diseño y seguimiento del ensayo.

Criterios de exclusión para controles de EM para estudios de inmunización y biopsia de piel:

• Tratamiento con terapias inmunomoduladoras que pueden tener un impacto negativo en el desarrollo de respuestas específicas de antígeno después de la inmunización, incluidos los esteroides en los últimos 60 días antes del estudio de inmunización

• Trastornos médicos clínicamente significativos que, a juicio de los investigadores, podrían invalidar a la persona como control adecuado (p. ej., trastornos de inmunodeficiencia, otros trastornos autoinmunes o inmunomediados o infecciones crónicas). Las exclusiones específicas (basadas en la evaluación de laboratorio de referencia) son:

  • serología VIH o HTLV-1 positiva;
  • serología positiva para hepatitis B o C;
  • mujer embarazada o lactante;
  • antecedentes conocidos de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a los componentes de la vacuna;

• Exámenes de sangre de detección/basales anormales que excedan cualquiera de los límites definidos a continuación:

  • alanina aminotransferasa sérica/glutamato piruvato transaminasa sérica (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxalacética sérica (AST/SGOT) o gamma-glutamil-transferasa (Bullet) 2 veces el límite superior de lo normal (ULN);
  • recuento total de glóbulos blancos <3.000/mm3;
  • hemoglobina menor o igual a 9.0 g/dL