Изучение механизма действия DAC HYP при лечении высоковоспалительного рассеянного склероза (РС)

• Исследуемая популяция будет состоять из 2 когорт пациентов с потолком начисления 40 субъектов:

A. Когорта длительной терапии даклизумабом: до 16 пациентов с HI-MS (как RR-MS, так и SP-MS), которые успешно лечились внутривенным введением даклизумаба в течение как минимум 1 года.

B. Новая группа лечения: до 15 пациентов с HI-MS (как RR-MS, так и SP-MS), которые не получали успешного лечения или не переносили стандартную иммуномодулирующую терапию, одобренную FDA, или которые по какой-либо причине выбрали не лечиться стандартными иммуномодулирующими препаратами, одобренными FDA.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• РС согласно модифицированным критериям Макдональда (Polman, Reingold et al., 2005)

• HI-MS (RR-MS или SP-MS) до начала терапии даклизумабом, определяемая как:

  • больше или равно 3 CEL на одном МРТ до даклизумаба или
  • больше или равно 1 обострению РС в год до начала терапии даклизумабом или
  • прогрессирование стойкой инвалидности более чем на 1,0 балла по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS) в течение года, предшествующего терапии даклизумабом.
  • Возраст 18-60 лет включительно
  • EDSS от 0 до 6.0 включительно
  • Возможность дать информированное согласие
  • Желание участвовать во всех аспектах дизайна исследования и последующего наблюдения
  • Женщины детородного возраста готовы использовать надежный метод контроля над рождаемостью (например, гормональную контрацепцию, включая противозачаточные таблетки, инъекции гормонов или вагинальное кольцо; внутриматочную спираль; барьерные методы со спермицидами, особенно диафрагмы или презервативы, которым они подверглись хирургическому вмешательству). стерилизация, такая как гистерэктомия или перевязка маточных труб) на протяжении всего исследования и продолжалась в течение 4 месяцев после завершения исследования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ КРИТЕРИЙ ВКЛЮЧЕНИЯ ТОЛЬКО ДЛЯ ДОЛГОСРОЧНОЙ ТЕРАПИИ ДАКЛИЗУМАБОМ:

- IV терапия даклизумабом в течение не менее 1 года с ответом на лечение, состоящим из: <TAB>

• более или равное 70% снижению CEL после начала даклизумаба; или
• стабилизация или улучшение устойчивой неврологической инвалидности на даклизумабе.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ (ДЛЯ ОБЕИХ КОГОРТ):

• PP-MS или слабовоспалительный SP-MS
• Альтернативные диагнозы, которые могут объяснить неврологическую инвалидность и результаты МРТ (например, ишемия/глиоз, болезнь Лайма ЦНС, СКВ, саркоидоз и т. д.)
• Злокачественные новообразования в анамнезе, за следующими исключениями: базальноклеточная карцинома, удаленная или пролеченная, или менее 3 плоскоклеточных карцином, карциномы эндометрия 1 степени, пролеченные тотальной гистерэктомией, и без признаков рецидива в течение более или равного 3 годам

• Клинически значимые медицинские расстройства, которые, по мнению исследователей, могут вызвать повреждение ткани ЦНС или ограничить ее восстановление, подвергнуть пациента неоправданному риску причинения вреда или помешать пациенту завершить исследование (например, иммунодефицитные расстройства, другие аутоиммунные или иммунодефицитные состояния). опосредованные заболевания или хронические инфекции). Конкретные исключения (на основе исходной лабораторной оценки):

  • положительная серология ВИЧ или HTLV-1;
  • положительная серология гепатита В или С;
  • беременная или кормящая женщина;
  • известная история тяжелых аллергических или анафилактических реакций;
  • известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или его вспомогательным веществам;
  • вирусная инфекция ветряной оспы или опоясывающего герпеса или любая тяжелая вирусная инфекция в течение 6 недель до скрининга; или
  • контакт с вирусом ветряной оспы в течение 21 дня до скрининга.

• Аномальные скрининговые/базовые анализы крови, превышающие любой из пределов, определенных ниже:

  • сывороточная аланинаминотрансфераза/глутамат-пируваттрансфераза сыворотки (ALT/SGPT), аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаматоксалоуксусная трансаминаза (AST/SGOT) или гамма-глутамилтрансфераза, превышающая или равная 2-кратному верхнему пределу нормы (ULN);
  • общее количество лейкоцитов <3000/мм(3);
  • гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл;
  • тромбоциты больше или равны 100 x 10 (9)/л;
  • лимфоциты больше или равны 1,0 x 10 (9)/л;
  • нейтрофилы больше или равны 1,5 х 10(9)/л;
  • креатинин сыворотки больше или равен ВГН.

• Любая из следующих историй лечения:

  • любой тип живой вирусной вакцины за 4 недели до начала терапии, включая, помимо прочего: вакцину против кори/эпидемического паротита/краснухи, вакцину против вируса ветряной оспы, пероральную вакцину против полиомиелита и назальную вакцину против гриппа;
  • инфекция (вирусная, грибковая, бактериальная), требующая госпитализации или внутривенного (в/в) введения антибиотиков в течение 8 недель до начала терапии;
  • другой исследуемый препарат или одобренная терапия для исследовательского применения (кроме даклизумаба) в течение 6 месяцев до начала терапии.

• Предшествующее лечение любым из следующих препаратов:

  • тотальное лимфоидное облучение;
  • кладрибин;
  • вакцинация против Т-клеток или Т-клеточных рецепторов; или
  • любое терапевтическое моноклональное антитело, кроме натализумаба и даклизумаба.

• Предшествующее лечение любым из следующих препаратов или процедур в течение 1 года до начала терапии:

  • митоксантрон;
  • циклофосфамид;
  • финголимод; или
  • натализумаб.

• Предшествующее лечение любым из следующих препаратов или процедур в течение 6 месяцев до начала терапии:

  • циклоспорин;
  • азатиоприн;
  • метотрексат;
  • микофенолата мофетил;
  • внутривенный иммуноглобулин (IVIg); или
  • плазмаферез или цитаферез.

• Лечение любым из следующих препаратов в течение 30 дней до начала терапии:

  • внутривенное лечение кортикостероидами;
  • лечение пероральными кортикостероидами;
  • глатирамера ацетат; или
  • интерферон-бета
• Для исследований по иммунизации, известная история гиперчувствительности или тяжелой аллергической реакции на компоненты вакцины (субъекты с таким анамнезом могут участвовать в испытании, но не будут иммунизированы)
• Для пациентов в расширенной фазе: пациенты могут быть исключены, если они не продемонстрировали адекватного клинического ответа в первой фазе исследования при получении DAC HYP.

Критерии включения контролей РС в исследования иммунизации и биопсии кожи:

• MS согласно модифицированным критериям McDonald
• RR-MS или SP-MS
• Возраст 18-60 лет включительно
• EDSS от 0 до 7.0 включительно
• Возможность дать информированное согласие
• Желание участвовать во всех аспектах дизайна исследования и последующего наблюдения

Критерии исключения для контроля РС для исследований иммунизации и биопсии кожи:

• Лечение иммуномодулирующей терапией, которая может оказать негативное влияние на развитие антиген-специфического ответа после иммунизации, включая стероиды, в течение последних 60 дней до исследования иммунизации

• Клинически значимые медицинские расстройства, которые, по мнению исследователей, могут сделать человека недействительным в качестве надлежащего контроля (например, иммунодефицитные состояния, другие аутоиммунные или иммуноопосредованные расстройства или хронические инфекции). Конкретные исключения (на основе исходной лабораторной оценки):

  • положительная серология ВИЧ или HTLV-1;
  • положительная серология гепатита В или С;
  • беременная или кормящая женщина;
  • известная история тяжелых аллергических или анафилактических реакций на компоненты вакцины;

• Аномальные скрининговые/базовые анализы крови, превышающие любой из пределов, определенных ниже:

  • сывороточная аланинаминотрансфераза/глутаматпируваттрансфераза сыворотки (ALT/SGPT), аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаматоксалоуксусная трансаминаза (AST/SGOT) или гамма-глутамилтрансфераза (Bullet) в 2 раза выше верхней границы нормы (ULN);
  • общее количество лейкоцитов <3000/мм3;
  • гемоглобин меньше или равен 9,0 г/дл