Undersøgelse af virkningsmekanisme af DAC HYP i behandlingen af ​​højinflammatorisk multipel sklerose (MS)

• Studiepopulationen vil bestå af 2 kohorter af patienter med et optjeningsloft på 40 forsøgspersoner:

A. Langvarig daclizumab terapi kohorte: Op til 16 patienter med HI-MS (både RR-MS og SP-MS), som er blevet behandlet med IV daclizumab i minimum 1 år.

B. Ny behandlingskohorte: Op til 15 patienter med HI-MS (både RR-MS og SP-MS), som ikke er blevet behandlet med succes eller ikke har tolereret standard FDA-godkendte immunmodulerende behandlinger, eller som, uanset årsagen, vælger ikke skal behandles med standard FDA godkendte immunmodulerende terapier.

INKLUSIONSKRITERIER:

• MS som defineret af de modificerede McDonald-kriterier (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS eller SP-MS) før påbegyndelse af daclizumab-behandling, defineret som:

  • større end eller lig med 3 CEL på en enkelt præ-daclizumab MRI eller
  • større end eller lig med 1 MS-eksacerbation om året før påbegyndelse af daclizumab-behandling eller
  • progression af vedvarende invaliditet med mere end eller lig med 1,0 point på den udvidede handicapstatusskala (EDSS) i året forud for daclizumab-behandlingen
  • Alder 18-60, inklusive
  • EDSS 0 til 6.0 inklusive
  • Kan give informeret samtykke
  • Villig til at deltage i alle aspekter af forsøgsdesign og opfølgning
  • Kvinder i den fødedygtige alder er villige til at forpligte sig til brugen af ​​en pålidelig præventionsmetode (dvs. hormonel prævention inklusive p-piller, injicerede hormoner eller vaginal ring; intrauterin enhed; barrieremetoder med sæddræbende midler, specifikt membraner eller kondomer, de har gennemgået kirurgisk sterilisering, såsom hysterektomi eller tubal ligering) under undersøgelsens varighed og fortsatte 4 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen.

YDERLIGERE INKLUSIONSKRITERIER KUN FOR DEN LANGSIGTIGE DACLIZUMAB-TERAPIKOHORT:

-IV daclizumab-behandling i mindst 1 år med et behandlingsrespons bestående af:<TAB>

• større end eller lig med 70 % reduktion af CEL efter start af daclizumab; eller
• stabilisering eller forbedring af vedvarende neurologisk funktionsnedsættelse på daclizumab.

EXKLUSIONSKRITERIER (FOR BEGGE KOHORTER):

• PP-MS eller lavinflammatorisk SP-MS
• Alternative diagnoser, der kan forklare neurologisk funktionsnedsættelse og MR-fund (f.eks. iskæmi/gliose, CNS borreliose, SLE, sarkoidose osv.)
• Anamnese med malignitet, med følgende undtagelser: udskåret eller behandlet basalcellekarcinom eller færre end 3 planocellulære carcinomer, endometriekarcinomer grad 1 behandlet med total hysterektomi og uden bevis for recidiv i mere end eller lig med 3 år

• Klinisk signifikante medicinske lidelser, som efter efterforskernes vurdering kan forårsage CNS-vævsskade eller begrænse dets reparation, udsætte patienten for unødig risiko for skade eller forhindre patienten i at gennemføre undersøgelsen (f. medierede lidelser eller kroniske infektioner). Specifikke undtagelser (baseret på baseline laboratorieevaluering) er:

  • positiv HIV- eller HTLV-1-serologi;
  • positiv hepatitis B- eller C-serologi;
  • gravid eller ammende kvinde;
  • kendt historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner;
  • kendt overfølsomhed over for lægemiddel eller dets hjælpestoffer;
  • varicella- eller herpes zoster-virusinfektion eller enhver alvorlig virusinfektion inden for de 6 uger før screening; eller
  • eksponering for varicella zoster-virus inden for 21 dage før screening.

• Unormal screening/baseline blodprøver, der overskrider nogen af ​​de grænser, der er defineret nedenfor:

  • serum alanin aminotransferase/serum glutamat pyruvat transaminase (ALT/SGPT), aspartat aminotransferase/serum glutamin oxaloeddikesyre transaminase (AST/SGOT) eller gamma-glutamyl-transferase større end eller lig med 2 gange den øvre grænse for normal (ULN);
  • totalt antal hvide blodlegemer <3.000/mm(3);
  • hæmoglobin større end eller lig med 9,0 g/dL;
  • blodplader større end eller lig med 100 x 10(9)/L;
  • lymfocytter større end eller lig med 1,0 x 10(9)/L;
  • neutrofiler større end eller lig med 1,5 x 10(9)/L;
  • serumkreatinin større end eller lig med ULN.

• Enhver af følgende behandlingshistorie:

  • enhver type levende virusvaccine i de 4 uger forud for påbegyndelse af behandlingen, inklusive men ikke begrænset til: mæslinge-/fåresyge/røde hundevaccine, skoldkoppe-zoster-virusvaccine, oral poliovaccine og nasal influenzavaccine;
  • infektion (viral, svampe, bakteriel), der kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøs (IV) antibiotika inden for de 8 uger før påbegyndelse af behandlingen;
  • et andet forsøgslægemiddel eller godkendt behandling til forsøgsbrug (undtagen daclizumab) inden for de 6 måneder forud for påbegyndelse af behandlingen.

• Forudgående behandling med et af følgende:

  • total lymfoid bestråling;
  • cladribin;
  • T-celle- eller T-cellereceptorvaccination; eller
  • ethvert terapeutisk monoklonalt antistof, undtagen natalizumab og daclizumab.

• Forudgående behandling med nogen af ​​følgende medikamenter eller procedurer inden for 1 år før påbegyndelse af behandlingen:

  • mitoxantron;
  • cyclophosphamid;
  • fingolimod; eller
  • natalizumab.

• Forudgående behandling med nogen af ​​følgende medicin eller procedurer inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandlingen:

  • cyclosporin;
  • azathioprin;
  • methotrexat;
  • mycophenolatmofetil;
  • intravenøst ​​immunoglobulin (IVIg); eller
  • plasmaferese eller cytaferese.

• Behandling med en eller flere af følgende lægemidler inden for 30 dage før påbegyndelse af behandlingen:

  • IV kortikosteroidbehandling;
  • oral kortikosteroidbehandling;
  • glatirameracetat; eller
  • interferon-beta
• For immuniseringsundersøgelser, kendt historie med overfølsomhed eller alvorlig allergisk reaktion over for vaccinekomponenter (personer med en sådan historie kan deltage i forsøget, men vil ikke blive immuniseret)
• For patienter i forlængelsesfasen: Patienter kan udelukkes, hvis de ikke udviste et tilstrækkeligt klinisk respons i den første fase af forsøget, mens de fik DAC HYP.

Inklusionskriterier for MS-kontroller til immuniserings- og hudbiopsiundersøgelser:

• MS som defineret af de modificerede McDonald-kriterier
• RR-MS eller SP-MS
• Alder 18-60, inklusive
• EDSS 0 til 7.0 inklusive
• Kan give informeret samtykke
• Villig til at deltage i alle aspekter af forsøgsdesign og opfølgning

Eksklusionskriterier for MS-kontroller til immuniserings- og hudbiopsiundersøgelser:

• Behandling med immunmodulerende terapier, der kan have en negativ indvirkning på udviklingen af ​​antigenspecifikke responser efter immunisering, herunder steroider inden for de sidste 60 dage før immuniseringsundersøgelsen

• Klinisk signifikante medicinske lidelser, der efter efterforskernes vurdering kunne invalidere personen som passende kontrol (f.eks. immundefektlidelser, andre autoimmune eller immunmedierede lidelser eller kroniske infektioner). Specifikke undtagelser (baseret på baseline laboratorieevaluering) er:

  • positiv HIV- eller HTLV-1-serologi;
  • positiv hepatitis B- eller C-serologi;
  • gravid eller ammende kvinde;
  • kendt historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på vaccinekomponenter;

• Unormal screening/baseline blodprøver, der overskrider nogen af ​​de grænser, der er defineret nedenfor:

  • serum alanin aminotransferase/serum glutamat pyruvat transaminase (ALT/SGPT), aspartat aminotransferase/serum glutamin oxaloeddikesyre transaminase (AST/SGOT) eller gamma-glutamyl-transferase (Bullet) 2 gange den øvre grænse for normal (ULN);
  • totalt antal hvide blodlegemer <3.000/mm3;
  • hæmoglobin mindre end eller lig med 9,0 g/dL