Onderzoek naar het werkingsmechanisme van DAC HYP bij de behandeling van hoog-inflammatoire multiple sclerose (MS)

• De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit 2 cohorten patiënten met een opbouwplafond van 40 proefpersonen:

A. Langdurig daclizumab-therapiecohort: maximaal 16 patiënten met HI-MS (zowel RR-MS als SP-MS) die gedurende minimaal 1 jaar met succes zijn behandeld met i.v. daclizumab.

B. Nieuw behandelcohort: maximaal 15 patiënten met HI-MS (zowel RR-MS als SP-MS) die niet succesvol zijn behandeld met standaard door de FDA goedgekeurde immunomodulerende therapieën of die deze niet verdragen, of die om welke reden dan ook niet te behandelen met standaard door de FDA goedgekeurde immunomodulerende therapieën.

INSLUITINGSCRITERIA:

• MS zoals gedefinieerd door de gewijzigde McDonald-criteria (Polman, Reingold et al. 2005)

• HI-MS (RR-MS of SP-MS) vóór aanvang van daclizumab-therapie, gedefinieerd als:

  • groter dan of gelijk aan 3 CEL op een enkele pre-daclizumab MRI of
  • groter dan of gelijk aan 1 MS-exacerbatie per jaar vóór aanvang van de behandeling met daclizumab of
  • progressie van aanhoudende invaliditeit met meer dan of gelijk aan 1,0 punt op de uitgebreide invaliditeitsstatusschaal (EDSS) in het jaar voorafgaand aan de behandeling met daclizumab
  • Leeftijd 18-60, inclusief
  • EDSS 0 t/m 6.0, inclusief
  • In staat om geïnformeerde toestemming te geven
  • Bereid om deel te nemen aan alle aspecten van proefontwerp en -opvolging
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn bereid zich in te zetten voor het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode (d.w.z. hormonale anticonceptie, waaronder anticonceptiepillen, ingespoten hormonen of vaginale ringen; spiraaltjes; barrièremethoden met zaaddodend middel, in het bijzonder diafragma's of condooms die ze chirurgisch hebben ondergaan sterilisatie, zoals hysterectomie of afbinden van de eileiders) voor de duur van het onderzoek en voortgezet tot 4 maanden na beëindiging van het onderzoek.

AANVULLEND INSLUITINGSCRITERIUM ALLEEN VOOR HET LANGE TERMIJN DACLIZUMAB-THERAPIECOHORT:

-IV daclizumab-therapie gedurende ten minste 1 jaar met een behandelingsrespons bestaande uit:<TAB>

• meer dan of gelijk aan 70% verlaging van CEL na starten met daclizumab; of
• stabilisatie of verbetering van aanhoudende neurologische invaliditeit op daclizumab.

UITSLUITINGSCRITERIA (VOOR BEIDE COHORTEN):

• PP-MS of ontstekingsarme SP-MS
• Alternatieve diagnoses die neurologische invaliditeit en MRI-bevindingen kunnen verklaren (bijv. ischemie/gliose, CZS-lymeziekte, SLE, sarcoïdose, enz.)
• Voorgeschiedenis van maligniteit, met de volgende uitzonderingen: weggesneden of behandeld basaalcelcarcinoom of minder dan 3 plaveiselcelcarcinomen, graad 1 endometriumcarcinomen behandeld met totale hysterectomie en zonder bewijs voor recidief gedurende meer dan of gelijk aan 3 jaar

• Klinisch significante medische aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoekers, schade aan het CZS-weefsel kunnen veroorzaken of het herstel ervan kunnen beperken, de patiënt kunnen blootstellen aan een onnodig risico op letsel of kunnen voorkomen dat de patiënt het onderzoek afrondt (bijv. immunodeficiëntiestoornissen, andere auto-immuun- of immuunstoornissen). gemedieerde aandoeningen of chronische infecties). Specifieke uitsluitingen (gebaseerd op baseline laboratoriumevaluatie) zijn:

  • positieve hiv- of HTLV-1-serologie;
  • positieve hepatitis B- of C-serologie;
  • zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft;
  • bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties;
  • bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of zijn hulpstoffen;
  • varicella- of herpes zoster-virusinfectie of een ernstige virale infectie binnen de 6 weken voorafgaand aan de screening; of
  • blootstelling aan het varicella zoster-virus binnen 21 dagen vóór de screening.

• Abnormale screening/baseline bloedtesten die een van de hieronder gedefinieerde limieten overschrijden:

  • serumalanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALT/SGPT), aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (AST/SGOT) of gamma-glutamyltransferase hoger dan of gelijk aan 2 maal de bovengrens van normaal (ULN);
  • totaal aantal witte bloedcellen <3.000/mm(3);
  • hemoglobine groter dan of gelijk aan 9,0 g/dl;
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100 x 10(9)/L;
  • lymfocyten groter dan of gelijk aan 1,0 x 10(9)/L;
  • neutrofielen groter dan of gelijk aan 1,5 x 10(9)/L;
  • serumcreatinine hoger dan of gelijk aan de ULN.

• Een van de volgende behandelingsgeschiedenis:

  • elk type levend virusvaccin in de 4 weken voorafgaand aan de start van de therapie, inclusief maar niet beperkt tot: vaccin tegen mazelen/bof/rubella, varicella zoster-virusvaccin, oraal poliovaccin en neusgriepvaccin;
  • infectie (viraal, schimmel, bacterieel) waarvoor ziekenhuisopname of intraveneuze (IV) antibiotica nodig is binnen de 8 weken voorafgaand aan de start van de therapie;
  • een ander onderzoeksgeneesmiddel of goedgekeurde therapie voor experimenteel gebruik (behalve daclizumab) binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van de therapie.

• Voorafgaande behandeling met een van de volgende:

  • totale lymfoïde bestraling;
  • cladribine;
  • T-cel- of T-celreceptorvaccinatie; of
  • elk therapeutisch monoklonaal antilichaam, behalve natalizumab en daclizumab.

• Voorafgaande behandeling met een van de volgende medicijnen of procedures binnen 1 jaar voorafgaand aan de start van de therapie:

  • mitoxantron;
  • cyclofosfamide;
  • fingolimod; of
  • natizumab.

• Voorafgaande behandeling met een van de volgende medicijnen of procedures binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de therapie:

  • ciclosporine;
  • azathioprine;
  • methotrexaat;
  • mycofenolaatmofetil;
  • intraveneus immunoglobuline (IVIg); of
  • plasmaferese of cytaferese.

• Behandeling met een van de volgende medicijnen binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de therapie:

  • IV behandeling met corticosteroïden;
  • orale behandeling met corticosteroïden;
  • glatirameer acetaat; of
  • interferon-bèta
• Voor immunisatiestudies, bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid of ernstige allergische reactie op vaccincomponenten (proefpersonen met een dergelijke voorgeschiedenis kunnen deelnemen aan het onderzoek, maar zullen niet worden geïmmuniseerd)
• Voor patiënten in de verlengingsfase: Patiënten kunnen worden uitgesloten als ze tijdens de behandeling met DAC HYP geen adequate klinische respons vertoonden in de eerste fase van het onderzoek.

Inclusiecriteria voor MS-controles voor immunisatie- en huidbiopsieonderzoeken:

• MS zoals gedefinieerd door de gewijzigde McDonald-criteria
• RR-MS of SP-MS
• Leeftijd 18-60, inclusief
• EDSS 0 t/m 7.0, inclusief
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven
• Bereid om deel te nemen aan alle aspecten van proefontwerp en -opvolging

Uitsluitingscriteria voor MS-controles voor immunisatie- en huidbiopsieonderzoeken:

• Behandeling met immunomodulerende therapieën die een negatieve invloed kunnen hebben op de ontwikkeling van antigeenspecifieke reacties na immunisatie, waaronder steroïden in de laatste 60 dagen vóór het immunisatieonderzoek

• Klinisch significante medische aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoekers, de persoon als geschikte controle zouden kunnen uitschakelen (bijv. immunodeficiëntiestoornissen, andere auto-immuun- of immuungemedieerde aandoeningen of chronische infecties). Specifieke uitsluitingen (gebaseerd op baseline laboratoriumevaluatie) zijn:

  • positieve hiv- of HTLV-1-serologie;
  • positieve hepatitis B- of C-serologie;
  • zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft;
  • bekende voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op vaccincomponenten;

• Abnormale screening/baseline bloedtesten die een van de hieronder gedefinieerde limieten overschrijden:

  • serumalanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALT/SGPT), aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (AST/SGOT) of gammaglutamyltransferase (Bullet) 2 keer de bovengrens van normaal (ULN);
  • totaal aantal witte bloedcellen <3.000/mm3;
  • hemoglobine lager dan of gelijk aan 9,0 g/dl