中脳辺縁系機能に対するアリピプラゾールとハロペリドールの効果 (Arip_200901)

ニューロイメージングの出現により、人間の脳に新しい窓が開かれました。 ここでは、従来の抗精神病薬の活性化シグネチャが、典型的な抗精神病薬と最近の非定型抗精神病薬の両方とは異なる独自の薬理学的プロファイルを持つ新薬から分離可能であるかどうかを調査することを提案します。 アリピプラゾールの導入は、臨床的には非定型抗精神病薬 (非常に低い運動副作用を伴う抗精神病効果) のすべての特徴を備えていますが、部分的な D2 受容体アゴニストであるという点で他のすべての抗精神病薬とは異なるため、興味深いものです。

抗精神病薬は、定型または非定型のいずれかに分類できます。 ハロペリドールのような典型的な抗精神病薬は、線条体ドーパミン D2 受容体の 60 ～ 70% を占めると臨床的に有効なドーパミン拮抗薬であり、D2 受容体占有率 (D2RO) が 80% を超えると錐体外路 (EPS) 効果が現れ始めます。 典型的なものと同様に、非典型的なものは効果的です。ただし、ドーパミン受容体に対する親和性が低く、他の神経伝達物質システム (特にセロトニン作動性システム) を標的とし、運動の副作用が少ないという点で、それらは独特です。 ほとんどの非定型はドーパミン拮抗薬ですが、部分作動薬として特徴付けられる新しいクラスの抗精神病薬が出現しています。 アリピプラゾールは、これらの新規部分アゴニストの 1 つです。 高濃度のドーパミンではアンタゴニストとして作用し、低濃度ではアゴニストとして作用します。 動物モデルを使用して、抗精神病薬の臨床効果を予測するだけでなく、EPS を誘発する傾向を予測することもできます。 以下は、これらのモデルにおける典型的な拮抗薬ハロペリドールと新規部分拮抗薬アリピプラゾールの挙動の比較です。 ハロペリドールとアリピプラゾールの両方が、用量依存的な線条体 D2 受容体占有率 (D2RO) を示します (Natesan et al., 2006)。 臨床効果の 2 つの尺度、条件回避反応 (CAR) とアンフェタミン誘発運動 (AIL) では、ハロペリドールとアリピプラゾールの挙動が異なります。 CAR および AIL の阻害に対するハロペリドールの ED50 は、D2RO の約 60% に相当します。 しかし、アリピプラゾールは、機能と占有率の間に分離を示します。 アリピプラゾールは、約 60% の D2RO で AIL をブロックするという点でハロペリドールに似ていますが、86% の D2RO に対応する 23 倍高い用量が CAR を阻害するために必要であるという点で異なります。 この機能的解離は、アリピプラゾールの部分アゴニスト特性の結果として起こることが、Natesan et al., 2006 によって示唆されています。 アリピプラゾールの in vivo 内因性活性が約 20% である場合、CAR 阻害の閾値が、ハロペリドールで見られる ~60% の D2RO からアリピプラゾールで見られる ~85% の D2RO に上昇する可能性があります。 CAR モデルと同様の結果が、臨床効果の別の尺度である側坐核の殻 (NAcc) での FOS 発現で見られます。 ハロペリドールは約 60% D2RO に相当する用量で FOS を誘発しましたが、アリピプラゾールでは約 80% D2RO が必要でした。 アリピプラゾールが CAR モデルで有効であり、NAcc シェルで FOS を誘発するために必要な >80% の D2RO にもかかわらず、カタレプシーは存在しませんでした。 これは、ハロペリドールを含む典型的なものに見られるものとは対照的です. アリピプラゾール D2ROs >80% が NAcc のコアおよび背外側線条体 (カタレプシーおよび錐体外路症状のマーカー) で FOS を誘導することも驚くべきことです。

低用量の抗精神病薬で治療された動物は、嫌悪無条件刺激 (US) に関連する条件刺激 (CS) に対する回避反応を獲得または実行できないことが十分に確立されていますが、その刺激に対する逃避反応は影響を受けません。嫌悪回避パラダイム。 逃避反応ではなく回避のこの選択的混乱は、新しい非定型抗精神病薬を含むすべての抗精神病薬の特徴的な薬理学的効果です。 この機能は、抗精神病薬を他のクラスの向精神薬と区別して臨床的効力を予測し、抗精神病薬として使用される可能性のある薬を特定するために効果的に使用されています。

動物がやりがいのある刺激（食物、水、セックス、脳刺激）のために働かなければならない、より食欲をそそるパラダイムは、抗精神病薬を投与すると、パフォーマンス/追求の劇的な低下を示します. この赤字は、アンフェタミンなどのドーパミン アゴニストで逆転させることができるため、これらの種類のパラダイムにおけるドーパミン アゴニストとアンタゴニストの対称的な効果が示唆されます。 ハロペリドールのような典型的な抗精神病薬は、D2 占有率が 60% を超える用量では食欲と嫌悪の両方の CS の影響を軽減しますが、D2 占有率が 60% を超える用量ではアリピプラゾールが有効であることが報告されています。 これは人間で調べる必要があり、機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) は特定のツールであり、十分に感度が高い可能性があります。

fMRI は現在、人間の脳イメージングの標準ツールであり、ミリメートル レベルで優れた空間分解能と 2 番目のレベルの時間分解能を提供します。 特定のイベントに応答して脳の反応が記録されるイベント関連 fMRI は、人間の古典的条件付けなどの現象の神経生物学の研究に最適です。 私たちのグループからの以前のイベント関連のfMRI研究では、パブロフの嫌悪条件付けを使用して、腹側線条体が3回の実験で確実かつ直接的に活性化されました。 これらの結果は健常者でも再現されていますが、統合失調症患者は異なる活性化パターンを示しています。 腹側線条体は、嫌悪刺激（上記の動物モデルと同様）を回避する機会があるかどうかに関係なく、嫌悪イベントを見越して活性化されました。 したがって、私たちのデータは、ドーパミン作動性中脳辺縁系の「報酬」システムの重要な要素である腹側線条体が、嫌悪刺激を見越して直接活性化されることを示唆しています。 他のコンディショニング研究と同様に、大辺縁皮質の両方の部分であり、腹側線条体へのプロジェクトである前部島と前部帯状回の強力な活性化も発見しました。 前島は、嫌悪感や痛みなどの感情に関連する状況を処理する役割を担うことが提案されていますが、前帯状回は、内的および外的刺激の動機付け内容を評価し、状況依存の行動を調節することに関与しています。 どちらの構造も、恐怖に最も一般的に関連する基質である扁桃体と広範囲に関連しています。

薬理学的 fMRI の分野が出現しており、いくつかの初期の研究では、薬物が活性化に影響を与えることができるという原理の証明が実証されています。 ドーパミン システムは、いくつかの fMRI 研究の焦点となっています。おそらく、さまざまな精神医学的および神経学的状態への影響に加えて、運動機能および神経認知機能に関係する重要な皮質および皮質下領域の神経支配の結果です。 初期の薬理学的 fMRI 研究は、これが脳内の薬理学的に変調された活性化を検出するのに十分な感度を持つツールであることを示唆しています。 薬理学的 fMRI は、障害の伝達モデルをテストし、治療反応を予測し、神経精神医学における新規化合物の開発をサポートする可能性を秘めています。

この研究の主な目的は、定型抗精神病薬の活性化シグネチャが、強力な部分D2アゴニストであるため、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬の両方とは異なる薬理学的プロファイルを持つ新薬から解離可能かどうかを調査することです。 この目的のために、上記の動物と人間に関する以前の研究からの調査結果に基づいて、fMRI パラダイムを採用します。