Efeitos do Aripiprazol e do Haloperidol no Funcionamento do Sistema Mesolímbico (Arip_200901)

O advento da neuroimagem abriu uma nova janela para o cérebro humano. Aqui, propomos investigar se a assinatura de ativação de um agente antipsicótico tradicional é dissociável de uma nova droga com um perfil farmacológico único que difere tanto dos antipsicóticos típicos quanto dos atípicos mais recentes. A introdução do aripiprazol é interessante porque, embora clinicamente tenha todas as características de um antipsicótico atípico (efeito antipsicótico com efeitos colaterais motores muito baixos), ele difere de todos os outros antipsicóticos por ser um agonista parcial do receptor D2.

Os antipsicóticos podem ser classificados como típicos ou atípicos. Os antipsicóticos típicos, como o haloperidol, são antagonistas da dopamina que são clinicamente eficazes quando ocupam 60-70% dos receptores estriatais de dopamina D2, e os efeitos colaterais piramidais extras (EPS) começam a aparecer quando a ocupação do receptor D2 (D2RO) é > 80%. Os atípicos, como os típicos, são eficazes; no entanto, eles são únicos na medida em que têm uma baixa afinidade pelos receptores de dopamina, têm como alvo outros sistemas neurotransmissores (em particular o sistema serotonérgico) e apresentam poucos efeitos colaterais motores. Enquanto a maioria dos atípicos são antagonistas da dopamina, surgiu uma nova classe de antipsicóticos caracterizados como agonistas parciais. O aripiprazol é um desses novos agonistas parciais. Tem a capacidade de atuar como antagonista na presença de altas concentrações de dopamina e como agonista em baixas concentrações. Modelos animais podem ser usados ​​para prever tanto a eficácia clínica dos antipsicóticos quanto sua propensão a induzir EPS. O que se segue é uma comparação do comportamento do antagonista típico haloperidol e do novo antagonista parcial aripiprazol nesses modelos. Tanto o haloperidol quanto o aripiprazol mostram ocupação do receptor estriatal D2 (D2RO) dependente da dose (Natesan et al., 2006). Em duas medidas de eficácia clínica, resposta de evitação condicionada (CAR) e locomoção induzida por anfetamina (AIL), o haloperidol e o aripiprazol se comportam de maneira diferente. O ED50 do haloperidol para a inibição de CAR e AIL corresponde a ~60% D2RO. O aripiprazol, no entanto, mostra dissociação entre função e ocupação. Embora o aripiprazol seja semelhante ao haloperidol na medida em que bloqueia AIL em ~60% D2RO, difere em que uma dose 23 vezes maior, correspondente a 86% D2RO é necessária para inibir o CAR. Foi sugerido por Natesan et al., 2006 que esta dissociação funcional ocorre como resultado da propriedade agonista parcial do aripiprazol. Se o aripiprazol tiver aproximadamente 20% de atividade intrínseca in vivo, isso pode aumentar o limiar de inibição do CAR de ~60% D2RO observado no haloperidol para ~85% D2RO observado no aripiprazol. Um resultado semelhante ao do modelo CAR é encontrado em outra medida de eficácia clínica - a expressão de FOS na casca do núcleo accumbens (NAcc). Enquanto o haloperidol induziu FOS em uma dose correspondente a ~60% D2RO, um ~80% D2RO foi necessário para o aripiprazol. Apesar do D2RO > 80% necessário para o aripiprazol ser eficaz no modelo CAR e induzir FOS no invólucro NAcc, a catalepsia não estava presente. Isso é contrário ao que se vê nos típicos, inclusive o haloperidol. Também é surpreendente, pois os D2ROs de aripiprazol >80% induzem FOS no centro do NAcc e no estriado dorsolateral (um marcador de catalepsia e sintomas extrapiramidais).

Está bem estabelecido que animais tratados com baixas doses de drogas antipsicóticas falham em adquirir ou realizar respostas de evitação a um estímulo condicionado (CS) que está associado a um estímulo incondicionado aversivo (US), enquanto suas respostas de fuga a esse estímulo não são afetadas em paradigmas de evitação aversiva. Essa interrupção seletiva da evitação, mas não das respostas de fuga, é um efeito farmacológico característico de todos os antipsicóticos, incluindo os atípicos mais recentes. Esse recurso tem sido efetivamente usado para diferenciar a medicação antipsicótica de outras classes de drogas psicotrópicas para prever suas potências clínicas e identificar drogas potenciais para serem usadas como antipsicóticos.

Paradigmas mais apetitivos, onde os animais têm que trabalhar por estímulos recompensadores (comida, água, sexo, estimulação cerebral) mostram uma diminuição dramática no desempenho/perseguição quando antipsicóticos são administrados. Esse déficit pode ser revertido com agonistas da dopamina, como as anfetaminas, sugerindo, assim, efeitos simétricos dos agonistas e antagonistas da dopamina nesses tipos de paradigmas. Embora os antipsicóticos típicos, como o haloperidol, reduzam o impacto dos CSs apetitivos e aversivos, mas não os US em doses que produzem > 60% de ocupação de D2, foi relatado que o aripiprazol foi eficaz em doses que deram origem a ocupações de > 85%. Isso deve ser examinado em humanos e a ressonância magnética funcional (fMRI) pode ser uma ferramenta específica e sensível o suficiente.

fMRI é agora uma ferramenta padrão em imagens do cérebro humano e fornece uma boa resolução espacial no nível do milímetro com uma resolução temporal de segundo nível. A fMRI relacionada a eventos, em que as respostas cerebrais são registradas em resposta a eventos específicos, é ideal para estudar a neurobiologia de fenômenos como o condicionamento clássico em humanos. Em um estudo anterior de fMRI relacionado a eventos de nosso grupo, usando condicionamento aversivo pavloviano, o corpo estriado ventral foi ativado de forma confiável e direta em três experimentos. Esses resultados foram replicados em controles saudáveis, enquanto pacientes com esquizofrenia mostraram um padrão de ativação diferente. O estriado ventral foi ativado na antecipação de eventos aversivos, independentemente de haver uma oportunidade de evitar o estímulo aversivo (semelhante aos modelos animais descritos acima) ou não. Assim, nossos dados sugerem que o estriado ventral, um elemento crucial do sistema mesolímbico de "recompensa" dopaminérgico, é ativado diretamente em antecipação a estímulos aversivos. Semelhante a outros estudos de condicionamento, também encontramos ativações robustas da ínsula anterior e do cíngulo anterior, ambas partes do córtex límbico maior e projetos para o corpo estriado ventral. A ínsula anterior foi proposta para desempenhar um papel no processamento de contextos emocionais relevantes, como nojo e dor, enquanto o cingulado anterior está envolvido na avaliação do conteúdo motivacional de estímulos internos e externos e na regulação do comportamento dependente do contexto. Ambas as estruturas têm extensas conexões com a amígdala, que é o substrato mais comumente associado ao medo.

O campo da fMRI farmacológica está surgindo e alguns estudos iniciais demonstraram a prova do princípio de que as drogas podem influenciar as ativações. O sistema de dopamina tem sido o foco de vários estudos de fMRI, provavelmente como resultado de sua inervação de regiões corticais e subcorticais importantes implicadas em funções motoras e neurocognitivas, além de sua implicação em uma variedade de condições psiquiátricas e neurológicas. Os primeiros estudos farmacológicos de fMRI sugerem que esta é uma ferramenta sensível o suficiente para captar ativações farmacologicamente moduladas no cérebro. A fMRI farmacológica tem potencial para testar modelos transmissores de distúrbios, prever a resposta ao tratamento e apoiar o desenvolvimento de novos compostos em neuropsiquiatria.

O principal objetivo deste estudo é investigar se a assinatura de ativação de um antipsicótico típico é dissociável de uma nova droga com um perfil farmacológico diferente dos antipsicóticos típicos e atípicos por ser um potente agonista D2 parcial. Para este efeito, vamos empregar paradigmas fMRI com base em resultados de pesquisas anteriores em animais e seres humanos descritos acima.