Auswirkungen von Aripiprazol und Haloperidol auf die Funktion des mesolimbischen Systems (Arip_200901)

Das Aufkommen der Neuroimaging hat ein neues Fenster in das menschliche Gehirn geöffnet. Hier schlagen wir vor zu untersuchen, ob die Aktivierungssignatur eines traditionellen Antipsychotikums von einem neuen Medikament mit einem einzigartigen pharmakologischen Profil getrennt werden kann, das sich sowohl von typischen als auch von den neueren atypischen Antipsychotika unterscheidet. Die Einführung von Aripiprazol ist interessant, da es klinisch alle Merkmale eines atypischen Antipsychotikums (antipsychotische Wirkung mit sehr geringen motorischen Nebenwirkungen) aufweist, sich aber von allen anderen Antipsychotika dadurch unterscheidet, dass es ein partieller D2-Rezeptor-Agonist ist.

Antipsychotika können entweder als typisch oder atypisch klassifiziert werden. Typische Antipsychotika, wie Haloperidol, sind Dopaminantagonisten, die klinisch wirksam sind, wenn sie 60–70 % der striatalen Dopamin-D2-Rezeptoren besetzen, und extrapyramidale Nebenwirkungen (EPS) beginnen sich zu zeigen, wenn die D2-Rezeptorbelegung (D2RO) > 80 % beträgt. Atypische, wie die typischen, sind wirksam; Sie sind jedoch insofern einzigartig, als sie eine geringe Affinität zu Dopaminrezeptoren haben, auf andere Neurotransmittersysteme (insbesondere das serotonerge System) abzielen und geringe motorische Nebenwirkungen zeigen. Während die meisten Atypischen Dopaminantagonisten sind, ist eine neue Klasse von Antipsychotika entstanden, die als partielle Agonisten gekennzeichnet sind. Aripiprazol ist einer dieser neuartigen partiellen Agonisten. Es hat die Fähigkeit, in Gegenwart hoher Dopaminkonzentrationen als Antagonist und in niedrigen Konzentrationen als Agonist zu wirken. Tiermodelle können verwendet werden, um sowohl die klinische Wirksamkeit von Antipsychotika als auch ihre Neigung, EPS zu induzieren, vorherzusagen. Was folgt, ist ein Vergleich des Verhaltens des typischen Antagonisten Haloperidol und des neuen partiellen Antagonisten Aripiprazol in diesen Modellen. Sowohl Haloperidol als auch Aripiprazol zeigen eine dosisabhängige striatale D2-Rezeptorbelegung (D2RO) (Natesan et al., 2006). Bei zwei Messungen der klinischen Wirksamkeit, der konditionierten Vermeidungsreaktion (CAR) und der Amphetamin-induzierten Fortbewegung (AIL), verhalten sich Haloperidol und Aripiprazol unterschiedlich. Der ED50-Wert von Haloperidol für die Hemmung von CAR und AIL entspricht ~60 % D2RO. Aripiprazol zeigt jedoch eine Dissoziation zwischen Funktion und Belegung. Während Aripiprazol Haloperidol darin ähnelt, dass es AIL bei ~60 % D2RO blockiert, unterscheidet es sich darin, dass eine 23-fach höhere Dosis erforderlich ist, die einer 86 % D2RO entspricht, um CAR zu hemmen. Es wurde von Natesan et al., 2006, vorgeschlagen, dass diese funktionelle Dissoziation als Ergebnis der teilweise agonistischen Eigenschaft von Aripiprazol auftritt. Wenn Aripiprazol eine intrinsische In-vivo-Aktivität von etwa 20 % aufweist, könnte dies den Schwellenwert für die CAR-Hemmung von etwa 60 % D2RO bei Haloperidol auf etwa 85 % D2RO bei Aripiprazol anheben. Ein ähnliches Ergebnis wie im CAR-Modell findet sich in einem anderen Maß für die klinische Wirksamkeit – der FOS-Expression in der Hülle des Nucleus accumbens (NAcc). Während Haloperidol bei einer Dosis, die ~60 % D2RO entsprach, FOS induzierte, waren für Aripiprazol ~80 % D2RO erforderlich. Trotz der erforderlichen >80 % D2RO, damit Aripiprazol im CAR-Modell wirksam ist und FOS in der NAcc-Hülle induziert, war Katalepsie nicht vorhanden. Dies steht im Gegensatz zu dem, was in den Typischen, einschließlich Haloperidol, zu sehen ist. Es ist auch überraschend, da Aripiprazol D2ROs >80 % FOS im Kern des NAcc und des dorsolateralen Striatum (ein Marker für Katalepsie und extrapyramidale Symptome) induzieren.

Es ist allgemein bekannt, dass Tiere, die mit niedrigen Dosen von Antipsychotika behandelt werden, keine Vermeidungsreaktionen auf einen konditionierten Stimulus (CS) entwickeln oder ausführen, der mit einem aversiven unkonditionierten Stimulus (US) verbunden ist, während ihre Fluchtreaktionen auf diesen Stimulus davon nicht betroffen sind aversive Vermeidungsparadigmen. Diese selektive Unterbrechung der Vermeidungsreaktionen, nicht aber der Fluchtreaktionen, ist eine charakteristische pharmakologische Wirkung aller Antipsychotika, einschließlich neuerer atypischer. Dieses Merkmal wurde effektiv verwendet, um antipsychotische Medikamente von anderen Klassen von Psychopharmaka zu unterscheiden, um ihre klinische Potenz vorherzusagen und potenzielle Medikamente zu identifizieren, die als Antipsychotika verwendet werden können.

Appetitlichere Paradigmen, bei denen Tiere für belohnende Reize arbeiten müssen (Futter, Wasser, Sex, Gehirnstimulation), zeigen eine dramatische Abnahme der Leistung/Verfolgung, wenn ihnen Antipsychotika verabreicht werden. Dieses Defizit kann mit Dopamin-Agonisten wie Amphetamin rückgängig gemacht werden, was auf symmetrische Wirkungen von Dopamin-Agonisten und -Antagonisten in dieser Art von Paradigmen hindeutet. Während typische Antipsychotika wie Haloperidol die Wirkung von sowohl appetitiven als auch aversiven CS, aber nicht von US, bei Dosen reduzieren, die eine D2-Belegung von >60 % bewirken, wurde berichtet, dass Aripiprazol bei Dosen wirksam war, die zu einer Besetzung von >85 % führten. Dies muss am Menschen untersucht werden, und die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) könnte ein Werkzeug sein, das spezifisch und empfindlich genug ist.

fMRI ist heute ein Standardwerkzeug in der Bildgebung des menschlichen Gehirns und bietet eine gute räumliche Auflösung auf Millimeterebene mit einer zeitlichen Auflösung der zweiten Ebene. Ereignisbezogene fMRT, bei der Gehirnreaktionen als Reaktion auf bestimmte Ereignisse aufgezeichnet werden, sind optimal geeignet, um die Neurobiologie von Phänomenen wie der klassischen Konditionierung beim Menschen zu untersuchen. In einer früheren ereignisbezogenen fMRT-Studie unserer Gruppe wurde das ventrale Striatum in drei Experimenten zuverlässig und direkt aktiviert, wobei Pavlovian aversive Konditionierung verwendet wurde. Diese Ergebnisse wurden bei gesunden Kontrollpersonen repliziert, wohingegen Patienten mit Schizophrenie ein anderes Aktivierungsmuster zeigten. Das ventrale Striatum wurde in Erwartung aversiver Ereignisse aktiviert, unabhängig davon, ob es eine Möglichkeit gab, den aversiven Reiz zu vermeiden (ähnlich wie bei den oben beschriebenen Tiermodellen) oder nicht. Unsere Daten legten also nahe, dass das ventrale Striatum, ein entscheidendes Element des dopaminergen mesolimbischen "Belohnungs"-Systems, in Erwartung aversiver Reize direkt aktiviert wird. Ähnlich wie bei anderen Konditionierungsstudien fanden wir auch robuste Aktivierungen der vorderen Insula und des vorderen Cingulums, beides Teile des größeren limbischen Kortex und Projektionen auf das ventrale Striatum. Es wurde vorgeschlagen, dass die vordere Insula eine Rolle bei der Verarbeitung emotional relevanter Kontexte wie Ekel und Schmerz spielt, während das vordere Cingulum an der Bewertung des Motivationsinhalts interner und externer Reize und der Regulierung kontextabhängigen Verhaltens beteiligt ist. Beide Strukturen haben umfangreiche Verbindungen mit der Amygdala, dem Substrat, das am häufigsten mit Angst in Verbindung gebracht wird.

Das Gebiet der pharmakologischen fMRI entwickelt sich und einige frühe Studien haben den Grundsatznachweis erbracht, dass Medikamente Aktivierungen beeinflussen können. Das Dopaminsystem stand im Mittelpunkt mehrerer fMRT-Studien, höchstwahrscheinlich aufgrund seiner Innervation wichtiger kortikaler und subkortikaler Regionen, die an motorischen und neurokognitiven Funktionen beteiligt sind, zusätzlich zu seiner Beteiligung an einer Reihe von psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen. Frühe pharmakologische fMRI-Studien deuten darauf hin, dass dies ein Werkzeug ist, das empfindlich genug ist, um pharmakologisch modulierte Aktivierungen im Gehirn aufzunehmen. Die pharmakologische fMRI hat das Potenzial, Sendermodelle von Störungen zu testen, das Ansprechen auf die Behandlung vorherzusagen und die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe in der Neuropsychiatrie zu unterstützen.

Das Hauptziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob die Aktivierungssignatur eines typischen Antipsychotikums von einem neuen Medikament mit einem pharmakologischen Profil getrennt werden kann, das sich sowohl von typischen als auch von atypischen Antipsychotika unterscheidet, da es ein potenter partieller D2-Agonist ist. Zu diesem Zweck werden wir fMRI-Paradigmen verwenden, die auf Erkenntnissen aus der oben beschriebenen früheren Forschung an Tieren und Menschen basieren.