Влияние арипипразола и галоперидола на функционирование мезолимбической системы (Arip_200901)

Появление нейровизуализации открыло новое окно в человеческий мозг. Здесь мы предлагаем исследовать, можно ли отделить сигнатуру активации традиционного нейролептика от нового препарата с уникальным фармакологическим профилем, который отличается как от типичных, так и от более поздних атипичных нейролептиков. Введение арипипразола представляет интерес, поскольку, хотя клинически он обладает всеми признаками атипичного нейролептика (антипсихотический эффект с очень низкими двигательными побочными эффектами), он отличается от всех других нейролептиков тем, что является частичным агонистом D2-рецепторов.

Антипсихотические препараты можно разделить на типичные и атипичные. Типичные нейролептики, такие как галоперидол, являются антагонистами дофамина, которые клинически эффективны, когда они занимают 60-70% стриарных дофаминовых рецепторов D2, а экстрапирамидные побочные эффекты (EPS) начинают проявляться, когда оккупация D2-рецепторов (D2RO) составляет> 80%. Атипичные, как и типичные, эффективны; однако они уникальны, поскольку имеют низкое сродство к дофаминовым рецепторам, нацелены на другие системы нейротрансмиттеров (в частности, на серотонинергическую систему) и проявляют незначительные двигательные побочные эффекты. В то время как большинство атипичных препаратов являются антагонистами дофамина, появился новый класс нейролептиков, характеризуемых как частичные агонисты. Арипипразол является одним из этих новых частичных агонистов. Он обладает способностью действовать как антагонист в присутствии высоких концентраций дофамина и как агонист в низких концентрациях. Модели на животных можно использовать для прогнозирования как клинической эффективности нейролептиков, так и их склонности вызывать ЭПС. Далее следует сравнение поведения типичного антагониста галоперидола и нового частичного антагониста арипипразола в этих моделях. Как галоперидол, так и арипипразол проявляют дозозависимую занятость D2-рецепторов полосатого тела (D2RO) (Natesan et al., 2006). По двум показателям клинической эффективности, условной реакции избегания (CAR) и амфетамин-индуцированной локомоции (AIL), галоперидол и арипипразол ведут себя по-разному. ED50 галоперидола для ингибирования CAR и AIL соответствует ~60% D2RO. Однако арипипразол демонстрирует диссоциацию между функцией и занятостью. Хотя арипипразол подобен галоперидолу в том, что он блокирует AIL при ~60% D2RO, он отличается тем, что для ингибирования CAR требуется в 23 раза более высокая доза, соответствующая 86% D2RO. Natesan et al., 2006 предположили, что эта функциональная диссоциация происходит в результате свойства частичного агониста арипипразола. Если арипипразол имеет примерно 20% собственной активности in vivo, это может повысить порог ингибирования CAR с ~60% D2RO, наблюдаемого у галоперидола, до ~85% D2RO, наблюдаемого у арипипразола. Результат, аналогичный таковому в модели CAR, обнаруживается в другом показателе клинической эффективности - экспрессии FOS в оболочке прилежащего ядра (NAcc). В то время как галоперидол индуцировал ФОС в дозе, соответствующей ~60% D2RO, для арипипразола требовалось ~80% D2RO. Несмотря на >80% D2RO, необходимое для эффективности арипипразола в модели CAR и индукции ФОС в оболочке NAcc, каталепсия отсутствовала. Это противоречит тому, что наблюдается у типичных препаратов, включая галоперидол. Это также удивительно, поскольку D2RO арипипразола >80% индуцируют ФОС в ядре NAcc и дорсолатеральном стриатуме (маркер каталепсии и экстрапирамидных симптомов).

Хорошо известно, что животные, получавшие низкие дозы антипсихотических препаратов, не могут вырабатывать или выполнять реакции избегания на условный раздражитель (CS), который связан с аверсивным безусловным стимулом (US), в то время как их реакции избегания на этот стимул не затрагиваются при парадигмы аверсивного избегания. Это избирательное нарушение реакции избегания, но не реакции избегания, является характерным фармакологическим эффектом всех нейролептиков, включая новые атипичные. Эта особенность была эффективно использована для дифференциации антипсихотических препаратов от других классов психотропных препаратов, чтобы предсказать их клиническую активность и идентифицировать потенциальные препараты для использования в качестве антипсихотических средств.

Более аппетитные парадигмы, когда животные должны работать ради вознаграждающих стимулов (еда, вода, секс, стимуляция мозга), показывают резкое снижение производительности/преследования при введении нейролептиков. Этот дефицит может быть устранен с помощью агонистов дофамина, таких как амфетамин, что предполагает симметричные эффекты агонистов и антагонистов дофамина в подобных парадигмах. В то время как типичные антипсихотики, такие как галоперидол, уменьшают воздействие как возбуждающих, так и вызывающих отвращение КС, но не УС, в дозах, обеспечивающих оккупацию >60% D2, сообщалось, что арипипразол был эффективен в дозах, приводящих к оккупации >85%. Это должно быть проверено на людях, и функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) может быть достаточно специфичным и чувствительным инструментом.

ФМРТ в настоящее время является стандартным инструментом визуализации человеческого мозга и обеспечивает хорошее пространственное разрешение на миллиметровом уровне с временным разрешением второго уровня. ФМРТ, связанная с событием, при которой реакции мозга регистрируются в ответ на определенные события, оптимально подходит для изучения нейробиологии таких явлений, как классическое обусловливание у людей. В предыдущем связанном с событием исследовании фМРТ нашей группы с использованием павловского аверсивного кондиционирования вентральное полосатое тело было надежно и напрямую активировано в трех экспериментах. Эти результаты были воспроизведены у здоровых людей, тогда как у пациентов с шизофренией наблюдался другой паттерн активации. Вентральный стриатум активировался в ожидании аверсивных событий независимо от того, была ли возможность избежать аверсивного стимула (аналогично описанным выше животным моделям) или нет. Таким образом, наши данные свидетельствуют о том, что вентральное полосатое тело, важнейший элемент дофаминергической мезолимбической системы «вознаграждения», напрямую активируется в ожидании аверсивных стимулов. Подобно другим исследованиям на кондиционирование, мы также обнаружили сильную активацию передней островковой доли и передней поясной извилины, обеих частей большой лимбической коры и проекций на вентральное полосатое тело. Было предложено, чтобы передняя часть островка играла роль в обработке эмоциональных значимых контекстов, таких как отвращение и боль, тогда как передняя поясная извилина участвует в оценке мотивационного содержания внутренних и внешних стимулов и регулировании зависимого от контекста поведения. Обе структуры имеют обширные связи с миндалевидным телом, которое чаще всего ассоциируется со страхом.

Возникает область фармакологической фМРТ, и некоторые ранние исследования продемонстрировали принципиальное доказательство того, что лекарства могут влиять на активацию. Дофаминовая система была в центре внимания нескольких исследований фМРТ, скорее всего, в результате ее иннервации ключевых корковых и подкорковых областей, участвующих в двигательных и нейрокогнитивных функциях, в дополнение к ее причастности к ряду психических и неврологических состояний. Ранние фармакологические исследования фМРТ предполагают, что это инструмент, достаточно чувствительный, чтобы обнаруживать фармакологически модулированную активацию в головном мозге. Фармакологическая фМРТ обладает потенциалом для тестирования трансмиттерных моделей расстройств, прогнозирования ответа на лечение и поддержки разработки новых соединений в нейропсихиатрии.

Основная цель этого исследования состоит в том, чтобы выяснить, можно ли сигнатуру активации типичного нейролептика отделить от нового препарата с фармакологическим профилем, который отличается как от типичных, так и от атипичных нейролептиков, поскольку он является мощным частичным агонистом D2. Для этой цели мы будем использовать парадигмы фМРТ, основанные на результатах предыдущих исследований на животных и людях, описанных выше.