Az aripiprazol és a haloperidol hatása a mezolimbikus rendszer működésére (Arip_200901)

A neuroimaging megjelenése új ablakot nyitott az emberi agyban. Itt azt javasoljuk, hogy vizsgáljuk meg, hogy egy hagyományos antipszichotikum aktivációs szignatúrája disszociálható-e egy új gyógyszertől, amelynek egyedi farmakológiai profilja különbözik a tipikus és az újabb atípusos antipszichotikumoktól egyaránt. Az aripiprazol bevezetése azért érdekes, mert bár klinikailag egy atipikus antipszichotikum (antipszichotikus hatás nagyon alacsony motoros mellékhatásokkal) minden tulajdonságával rendelkezik, abban különbözik az összes többi antipszichotikumtól, hogy részleges D2 receptor agonista.

Az antipszichotikumok típusos vagy atipikus csoportba sorolhatók. A tipikus antipszichotikumok, mint például a haloperidol, dopamin-antagonisták, amelyek klinikailag akkor hatásosak, ha a striatális dopamin D2 receptorok 60-70%-át elfoglalják, és extra piramis oldali (EPS) hatások kezdenek megjelenni, ha a D2 receptor foglaltság (D2RO) >80%. Az atipikusok, akárcsak a tipikusok, hatékonyak; mindazonáltal egyedülállóak, amennyiben alacsony affinitásuk van a dopaminreceptorokhoz, más neurotranszmitter rendszereket céloznak meg (különösen a szerotonerg rendszert), és alacsony motoros mellékhatásokat mutatnak. Míg a legtöbb atipikus dopamin antagonista, az antipszichotikumok új osztálya jelent meg, amelyet részleges agonistákként jellemeznek. Az aripiprazol egyike ezeknek az új részleges agonistáknak. Nagy koncentrációjú dopamin jelenlétében antagonistaként, alacsony koncentrációban pedig agonistaként képes hatni. Az állatmodellek felhasználhatók mind az antipszichotikumok klinikai hatékonyságának, mind az EPS-t kiváltó hajlam előrejelzésére. A következőkben a tipikus antagonista haloperidol és az új részleges antagonista aripiprazol viselkedésének összehasonlítása következik ezekben a modellekben. Mind a haloperidol, mind az aripiprazol dózisfüggő striatális D2 receptor megszállást (D2RO) mutat (Natesan és mtsai, 2006). A klinikai hatékonyság két mérőszámában, a kondicionált elkerülési válaszban (CAR) és az amfetamin által kiváltott mozgásban (AIL) a haloperidol és az aripiprazol eltérően viselkedik. A haloperidol ED50 értéke a CAR és AIL gátlására körülbelül 60% D2RO-nak felel meg. Az aripiprazol azonban disszociációt mutat a funkció és a foglaltság között. Míg az aripiprazol hasonló a haloperidolhoz, mert kb. 60%-os D2RO-nál blokkolja az AIL-t, abban különbözik, hogy a CAR gátlásához 23-szor nagyobb, 86%-os D2RO-nak megfelelő dózis szükséges. Natesan és munkatársai (2006) azt javasolták, hogy ez a funkcionális disszociáció az aripiprazol részleges agonista tulajdonságának eredményeként következik be. Ha az aripiprazol körülbelül 20%-os in vivo intrinsic aktivitással rendelkezik, ez megemelheti a CAR-gátlás küszöbét a haloperidolban észlelt ~60%-os D2RO-ról az aripiprazolnál tapasztalt ~85%-os D2RO-ra. A CAR-modellhez hasonló eredményt találunk a klinikai hatékonyság egy másik mérőszámában - a nucleus accumbens (NAcc) héjában való FOS expressziójában. Míg a haloperidol ~60% D2RO-nak megfelelő dózisban indukálta a FOS-t, addig az aripiprazol esetében ~80% D2RO-ra volt szükség. Annak ellenére, hogy több mint 80% D2RO szükséges ahhoz, hogy az aripiprazol hatékony legyen a CAR-modellben, és FOS-t indukáljon a NAcc-héjban, katalepszia nem volt jelen. Ez ellentétes a tipikusoknál, beleértve a haloperidolt is. Az is meglepő, hogy az aripiprazol D2RO-k >80%-a FOS-t indukál a NAcc magjában és a dorsolaterális striatumban (a katalepszia és az extrapiramidális tünetek markere).

Jól bebizonyosodott, hogy az alacsony dózisú antipszichotikus gyógyszerekkel kezelt állatok nem szereznek vagy hajtanak végre elkerülő választ a kondicionált ingerre (CS), amely egy averzív feltétel nélküli ingerhez (USA) társul, míg az ingerre adott menekülési válaszaik nem változnak averzív elkerülési paradigmák. Az elkerülés, de nem a menekülési válaszok szelektív megzavarása minden antipszichotikum jellemző farmakológiai hatása, beleértve az újabb atipikusokat is. Ezt a tulajdonságot hatékonyan használták az antipszichotikus gyógyszerek megkülönböztetésére a pszichotróp gyógyszerek más osztályaitól, hogy megjósolják klinikai hatásukat, és azonosítsák az antipszichotikumként használható potenciális gyógyszereket.

Az étvágygerjesztőbb paradigmák, ahol az állatoknak meg kell dolgozniuk a jutalmazó ingerekért (étel, víz, szex, agyi stimuláció), drámai csökkenést mutatnak a teljesítményben/hajhászásban, ha antipszichotikumokat alkalmaznak. Ez a hiány dopamin-agonistákkal, például amfetaminnal visszafordítható, és így a dopamin agonisták és antagonisták szimmetrikus hatásaira utal az ilyen paradigmákban. Míg a tipikus antipszichotikumok, mint például a haloperidol, csökkentik az étvágygerjesztő és averzív CS-k hatását, de az Egyesült Államokban nem, olyan dózisok esetén, amelyek >60%-os D2-foglaltságot eredményeztek, arról számoltak be, hogy az aripiprazol olyan dózisokban is hatásos volt, amelyek több mint 85%-os kihasználtságot eredményeztek. Ezt emberen meg kell vizsgálni, és a funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) eléggé specifikus és érzékeny eszköz lehet.

Az fMRI ma már az emberi agy képalkotásának szabványos eszköze, és jó térbeli felbontást biztosít milliméteres szinten egy második szintű időbeli felbontás mellett. Eseményhez kapcsolódó fMRI, amelyben az agyi válaszokat specifikus eseményekre adott válaszként rögzítik, optimálisan alkalmas olyan jelenségek neurobiológiájának tanulmányozására, mint például a klasszikus emberi kondicionálás. Csoportunk egy korábbi, eseményhez kapcsolódó fMRI-vizsgálatában, Pavlov-féle averzív kondicionálást alkalmazva, a ventrális striatumot megbízhatóan és közvetlenül aktiválták három kísérletben. Ezeket az eredményeket egészséges kontrollokban is megismételték, míg a skizofrén betegeknél eltérő aktivációs mintát mutattak. A ventrális striatum az averzív események előrejelzésében aktiválódott, függetlenül attól, hogy volt-e lehetőség az averzív inger elkerülésére (hasonlóan a fent leírt állatmodellekhez), vagy sem. Így adataink azt sugallták, hogy a ventrális striatum, a dopaminerg mezolimbikus "jutalmazó" rendszer kulcsfontosságú eleme, közvetlenül aktiválódik az averzív ingerekre számítva. Más kondicionáló vizsgálatokhoz hasonlóan az elülső sziget és az elülső cingulum robusztus aktivációit is találtuk, amelyek a nagyobb limbikus kéreg mindkét része, és a ventrális striatum felé vetülnek. Az elülső szigetről azt feltételezték, hogy szerepet játszik az érzelmi releváns összefüggések, például az undor és a fájdalom feldolgozásában, míg az elülső cingulum részt vesz a belső és külső ingerek motivációs tartalmának értékelésében és a kontextusfüggő viselkedés szabályozásában. Mindkét szerkezet kiterjedt kapcsolatban áll az amygdalával, amely a félelem leggyakrabban összefüggő szubsztrátja.

A farmakológiai fMRI területe kialakulóban van, és néhány korai tanulmány bebizonyította, hogy a gyógyszerek befolyásolhatják az aktivációkat. A dopaminrendszer számos fMRI-vizsgálat középpontjában állt, valószínűleg a motoros és neurokognitív funkciókban szerepet játszó kulcskérgi és szubkortikális régiók beidegzésének eredményeként, amellett, hogy számos pszichiátriai és neurológiai állapotra is hatással van. A korai farmakológiai fMRI vizsgálatok azt sugallják, hogy ez egy elég érzékeny eszköz a farmakológiailag modulált aktiválások észleléséhez az agyban. A farmakológiai fMRI potenciállal rendelkezik a rendellenességek transzmitter modelljeinek tesztelésére, a kezelési válasz előrejelzésére és új vegyületek kifejlesztésének támogatására a neuropszichiátriában.

Ennek a vizsgálatnak a fő célja annak vizsgálata, hogy egy tipikus antipszichotikus szer aktivációs szignatúrája disszociálható-e egy olyan új gyógyszertől, amelynek farmakológiai profilja eltér a tipikus és az atípusos antipszichotikumoktól, mivel erős részleges D2 agonista. Ebből a célból fMRI paradigmákat fogunk alkalmazni, amelyek a fent leírt, állatokon és embereken végzett korábbi kutatások eredményein alapulnak.