Efectos de aripiprazol y haloperidol en el funcionamiento del sistema mesolímbico (Arip_200901)

El advenimiento de la neuroimagen ha abierto una nueva ventana al cerebro humano. Aquí, proponemos investigar si la firma de activación de un agente antipsicótico tradicional es disociable de un nuevo fármaco con un perfil farmacológico único que difiere tanto de los antipsicóticos típicos como de los atípicos más recientes. La introducción de aripiprazol es interesante porque, si bien clínicamente tiene todas las características de un antipsicótico atípico (efecto antipsicótico con efectos secundarios motores muy bajos), se diferencia de todos los demás antipsicóticos en que es un agonista parcial del receptor D2.

Los fármacos antipsicóticos se pueden clasificar en típicos o atípicos. Los antipsicóticos típicos, como el haloperidol, son antagonistas de la dopamina que son clínicamente eficaces cuando ocupan el 60-70 % de los receptores de dopamina D2 del cuerpo estriado, y los efectos secundarios extrapiramidales (EPS) comienzan a mostrarse cuando la ocupación del receptor D2 (D2RO) es >80 %. Los atípicos, como los típicos, son eficaces; sin embargo, son únicos en la medida en que tienen una baja afinidad por los receptores de dopamina, se dirigen a otros sistemas de neurotransmisores (en particular, el sistema serotoninérgico) y muestran efectos secundarios motores bajos. Si bien la mayoría de los atípicos son antagonistas de la dopamina, ha surgido una nueva clase de antipsicóticos caracterizados como agonistas parciales. El aripiprazol es uno de estos nuevos agonistas parciales. Tiene la capacidad de actuar como antagonista en presencia de altas concentraciones de dopamina y como agonista en bajas concentraciones. Los modelos animales se pueden utilizar para predecir tanto la eficacia clínica de los antipsicóticos como para predecir su propensión a inducir EPS. Lo que sigue es una comparación del comportamiento del antagonista típico haloperidol y el nuevo antagonista parcial aripiprazol en estos modelos. Tanto el haloperidol como el aripiprazol muestran una ocupación del receptor D2 estriatal (D2RO) dependiente de la dosis (Natesan et al., 2006). En dos medidas de eficacia clínica, la respuesta de evitación condicionada (CAR) y la locomoción inducida por anfetaminas (AIL), el haloperidol y el aripiprazol se comportan de manera diferente. La ED50 de haloperidol para la inhibición de CAR y AIL corresponde a ~60 % de D2RO. El aripiprazol, sin embargo, muestra disociación entre función y ocupación. Si bien el aripiprazol es similar al haloperidol en que bloquea AIL en ~60 % de D2RO, se diferencia en que se requiere una dosis 23 veces mayor, correspondiente a un 86 % de D2RO, para inhibir CAR. Ha sido sugerido por Natesan et al., 2006 que esta disociación funcional ocurre como resultado de la propiedad agonista parcial del aripiprazol. Si el aripiprazol tiene aproximadamente un 20 % de actividad intrínseca in vivo, esto podría elevar el umbral para la inhibición de CAR del ~60 % de D2RO observado en el haloperidol al ~85 % de D2RO observado en el aripiprazol. Un resultado similar al del modelo CAR se encuentra en otra medida de eficacia clínica: la expresión de FOS en la cubierta del núcleo accumbens (NAcc). Mientras que el haloperidol indujo FOS a una dosis correspondiente a ~60 % de D2RO, se necesitó ~80 % de D2RO para aripiprazol. A pesar del >80 % de D2RO requerido para que el aripiprazol sea eficaz en el modelo CAR e induzca FOS en la cubierta de NAcc, no se presentó catalepsia. Esto es contrario a lo que se ve en los típicos, incluido el haloperidol. También es sorprendente, ya que los D2RO de aripiprazol >80% inducen FOS en el núcleo de la NAcc y el cuerpo estriado dorsolateral (un marcador de catalepsia y síntomas extrapiramidales).

Está bien establecido que los animales tratados con dosis bajas de fármacos antipsicóticos no logran adquirir o realizar respuestas de evitación a un estímulo condicionado (EC) que está asociado a un estímulo incondicionado (EI) aversivo, mientras que sus respuestas de escape a ese estímulo no se ven afectadas en paradigmas de evitación aversiva. Esta interrupción selectiva de las respuestas de evitación, pero no de escape, es un efecto farmacológico característico de todos los antipsicóticos, incluidos los atípicos más nuevos. Esta característica se ha utilizado eficazmente para diferenciar la medicación antipsicótica de otras clases de fármacos psicotrópicos para predecir sus potencias clínicas e identificar fármacos potenciales para su uso como antipsicóticos.

Los paradigmas más apetitivos en los que los animales tienen que trabajar para obtener estímulos gratificantes (comida, agua, sexo, estimulación cerebral) muestran una disminución dramática en el rendimiento/persecución cuando se les administran antipsicóticos. Este déficit se puede revertir con agonistas de dopamina como la anfetamina y, por lo tanto, sugiere efectos simétricos de agonistas y antagonistas de dopamina en este tipo de paradigmas. Si bien los antipsicóticos típicos, como el haloperidol, reducen el impacto de los CS apetitivos y aversivos, pero no en los EE. UU., en dosis que producen una ocupación de D2 >60 %, se informó que el aripiprazol fue eficaz en dosis que dieron lugar a una ocupación de >85 %. Esto debe examinarse en humanos y la resonancia magnética funcional (fMRI) podría ser una herramienta lo suficientemente específica y sensible.

fMRI es ahora una herramienta estándar en la imagen del cerebro humano y proporciona una buena resolución espacial a nivel milimétrico con una resolución temporal de segundo nivel. La IRMf relacionada con eventos, en la que se registran las respuestas cerebrales en respuesta a eventos específicos, es ideal para estudiar la neurobiología de fenómenos como el condicionamiento clásico en humanos. En un estudio previo de IRMf relacionado con eventos de nuestro grupo, utilizando el condicionamiento aversivo pavloviano, el cuerpo estriado ventral se activó de manera confiable y directa en tres experimentos. Estos resultados se han replicado en controles sanos, mientras que los pacientes con esquizofrenia han mostrado un patrón de activación diferente. El cuerpo estriado ventral se activó en la anticipación de eventos aversivos independientemente de si había una oportunidad de evitar el estímulo aversivo (similar a los modelos animales descritos anteriormente) o no. Por lo tanto, nuestros datos sugirieron que el estriado ventral, un elemento crucial del sistema de "recompensa" mesolímbico dopaminérgico, se activa directamente en anticipación de estímulos aversivos. De manera similar a otros estudios de acondicionamiento, también encontramos activaciones robustas de la ínsula anterior y el cíngulo anterior, ambas partes de la corteza límbica mayor y se proyecta al estriado ventral. Se ha propuesto que la ínsula anterior desempeña un papel en el procesamiento de contextos emocionales relevantes, como el asco y el dolor, mientras que el cíngulo anterior está involucrado en la evaluación del contenido motivacional de los estímulos internos y externos y en la regulación del comportamiento dependiente del contexto. Ambas estructuras tienen amplias conexiones con la amígdala, que es el sustrato más comúnmente asociado con el miedo.

El campo de la IRMf farmacológica está surgiendo y algunos estudios iniciales han demostrado la prueba del principio de que los fármacos pueden influir en las activaciones. El sistema de dopamina ha sido el foco de varios estudios de resonancia magnética funcional, muy probablemente como resultado de su inervación de regiones corticales y subcorticales clave implicadas en funciones motoras y neurocognitivas, además de su implicación en una variedad de condiciones psiquiátricas y neurológicas. Los primeros estudios farmacológicos de fMRI sugieren que esta es una herramienta lo suficientemente sensible como para detectar activaciones moduladas farmacológicamente en el cerebro. La IRMf farmacológica tiene potencial para probar modelos transmisores de trastornos, predecir la respuesta al tratamiento y respaldar el desarrollo de nuevos compuestos en neuropsiquiatría.

El objetivo principal de este estudio es investigar si la firma de activación de un agente antipsicótico típico es disociable de un nuevo fármaco con un perfil farmacológico que difiere tanto de los antipsicóticos típicos como de los atípicos, ya que es un potente agonista parcial D2. Para este propósito, emplearemos paradigmas de fMRI basados ​​en hallazgos de investigaciones previas en animales y humanos descritas anteriormente.