Účinky aripiprazolu a haloperidolu na fungování mezolimbického systému (Arip_200901)

Příchod neuroimagingu otevřel nové okno do lidského mozku. Zde navrhujeme prozkoumat, zda je aktivační podpis tradičního antipsychotika disociovatelný od nového léku s jedinečným farmakologickým profilem, který se liší od typických i novějších atypických antipsychotik. Zavedení aripiprazolu je zajímavé, protože i když má klinicky všechny rysy atypického antipsychotika (antipsychotický účinek s velmi nízkými motorickými vedlejšími účinky), liší se od všech ostatních antipsychotik tím, že je částečným agonistou D2 receptoru.

Antipsychotika mohou být klasifikována buď jako typická nebo atypická. Typická antipsychotika, jako haloperidol, jsou antagonisté dopaminu, kteří jsou klinicky účinné, když obsazují 60-70 % striatálních dopaminových D2 receptorů, a extrapyramidové vedlejší (EPS) účinky se začínají projevovat, když je obsazenost D2 receptorů (D2RO) > 80 %. Atypické, stejně jako typické, jsou účinné; jsou však jedinečné do té míry, že mají nízkou afinitu k dopaminovým receptorům, zaměřují se na jiné neurotransmiterové systémy (zejména serotonergní systém) a vykazují nízké motorické vedlejší účinky. Zatímco většina atypických látek jsou antagonisté dopaminu, objevila se nová třída antipsychotik charakterizovaných jako částeční agonisté. Aripiprazol je jedním z těchto nových částečných agonistů. Má schopnost působit jako antagonista v přítomnosti vysokých koncentrací dopaminu a jako agonista v nízkých koncentracích. Zvířecí modely lze použít k predikci jak klinické účinnosti antipsychotik, tak k predikci jejich sklonu k indukci EPS. Následuje srovnání chování typického antagonisty haloperidolu a nového parciálního antagonisty aripiprazolu v těchto modelech. Haloperidol i aripiprazol vykazují na dávce závislou obsazenost striatálního D2 receptoru (D2RO) (Natesan et al., 2006). Ve dvou měřeních klinické účinnosti, podmíněné vyhýbací odpovědi (CAR) a amfetaminem indukované lokomoci (AIL), se haloperidol a aripiprazol chovají odlišně. ED50 haloperidolu pro inhibici CAR a AIL odpovídá ~60 % D2RO. Aripiprazol však vykazuje disociaci mezi funkcí a obsazením. Zatímco aripiprazol je podobný haloperidolu v tom, že blokuje AIL na ~60 % D2RO, liší se tím, že k inhibici CAR je zapotřebí 23krát vyšší dávka, odpovídající 86 % D2RO. Natesan et al., 2006 navrhli, že k této funkční disociaci dochází v důsledku vlastnosti částečného agonisty aripiprazolu. Pokud má aripiprazol přibližně 20% vnitřní aktivitu in vivo, mohlo by to zvýšit práh inhibice CAR z ~60% D2RO pozorované u haloperidolu na ~85% D2RO pozorované u aripiprazolu. Podobný výsledek jako v modelu CAR se nachází v dalším měření klinické účinnosti – exprese FOS ve skořápce nucleus accumbens (NAcc). Zatímco haloperidol indukoval FOS v dávce odpovídající ~60 % D2RO, pro aripiprazol bylo zapotřebí ~80 % D2RO. Navzdory > 80 % D2RO potřebnému k tomu, aby byl aripiprazol účinný v modelu CAR a indukoval FOS ve skořápce NAcc, katalepsie nebyla přítomna. To je v rozporu s tím, co je vidět v typických případech, včetně haloperidolu. Je také překvapivé, protože aripiprazol D2RO >80 % indukuje FOS v jádru NAcc a dorzolaterálním striatu (marker katalepsie a extrapyramidových symptomů).

Je dobře známo, že zvířata léčená nízkými dávkami antipsychotik nedokážou získat nebo provádět vyhýbavé reakce na podmíněný stimul (CS), který je spojen s averzivním nepodmíněným stimulem (US), zatímco jejich únikové reakce na tento stimul nejsou ovlivněny paradigmata averzního vyhýbání se. Toto selektivní narušení vyhýbavých, ale nikoli únikových reakcí je charakteristickým farmakologickým účinkem všech antipsychotik, včetně novějších atypických. Tato vlastnost byla účinně použita k odlišení antipsychotické medikace od jiných tříd psychotropních léků k předpovědi jejich klinické účinnosti a k ​​identifikaci potenciálních léků, které lze použít jako antipsychotika.

Apetitivnější paradigmata, kde zvířata musí pracovat pro odměňující stimuly (jídlo, voda, sex, mozková stimulace), vykazují dramatický pokles výkonu/pronásledování při podávání antipsychotik. Tento deficit lze zvrátit agonisty dopaminu, jako je amfetamin, což naznačuje symetrické účinky agonistů a antagonistů dopaminu v těchto typech paradigmat. Zatímco typická antipsychotika, jako je haloperidol, snižují dopad jak apetitivních, tak averzivních CS, ale ne v USA v dávkách vytvářejících > 60 % obsazení D2, bylo hlášeno, že aripiprazol byl účinný v dávkách, které vedly k obsazení > 85 %. To musí být vyšetřeno u lidí a funkční magnetická rezonance (fMRI) může být nástrojem specifickým a dostatečně citlivým.

fMRI je nyní standardním nástrojem při zobrazování lidského mozku a poskytuje dobré prostorové rozlišení na milimetrové úrovni s časovým rozlišením druhé úrovně. fMRI související s událostmi, kde jsou mozkové reakce zaznamenávány v reakci na specifické události, jsou optimálně vhodné pro studium neurobiologie jevů, jako je klasické kondicionování u lidí. V předchozí studii fMRI z naší skupiny související s událostí s použitím Pavlovova averzivního podmiňování bylo ventrální striatum spolehlivě a přímo aktivováno ve třech experimentech. Tyto výsledky byly replikovány u zdravých kontrol, zatímco pacienti se schizofrenií vykazovali odlišný vzor aktivace. Ventrální striatum bylo aktivováno v očekávání averzivních událostí bez ohledu na to, zda existovala příležitost vyhnout se averzivnímu stimulu (podobně jako u zvířecích modelů popsaných výše) nebo ne. Naše data tedy naznačují, že ventrální striatum, klíčový prvek dopaminergního mezolimbického systému „odměny“, je přímo aktivován v očekávání averzivních stimulů. Podobně jako u jiných kondicionačních studií jsme také našli robustní aktivace přední insuly a předního cingulátu, obou částí větší limbické kůry a vyčnívají do ventrálního striata. Přední insula byla navržena tak, aby hrála roli při zpracování emocionálně relevantních kontextů, jako je znechucení a bolest, zatímco přední cingulát se podílí na hodnocení motivačního obsahu vnitřních a vnějších podnětů a regulaci chování závislého na kontextu. Obě struktury mají rozsáhlé spojení s amygdalou, která je substrátem nejčastěji spojovaným se strachem.

Objevuje se oblast farmakologické fMRI a některé rané studie prokázaly princip, že léky mohou ovlivňovat aktivaci. Na dopaminový systém se zaměřilo několik studií fMRI, s největší pravděpodobností v důsledku jeho inervací klíčových kortikálních a subkortikálních oblastí zapojených do motorických a neurokognitivních funkcí, kromě jeho implikace v řadě psychiatrických a neurologických stavů. Časné farmakologické studie fMRI naznačují, že se jedná o nástroj dostatečně citlivý k zachycení farmakologicky modulovaných aktivací v mozku. Farmakologická fMRI má potenciál pro testování přenosových modelů poruch, předpovídání léčebné odpovědi a podporuje vývoj nových sloučenin v neuropsychiatrii.

Hlavním cílem této studie je zjistit, zda je aktivační signatura typického antipsychotika disociovatelná od nového léku s farmakologickým profilem, který se liší od typických i atypických antipsychotik, protože je to silný parciální agonista D2. K tomuto účelu použijeme paradigmata fMRI založená na poznatcích z předchozích výzkumů na zvířatech a lidech popsaných výše.