중변연계 기능에 대한 아리피프라졸 및 할로페리돌의 효과 (Arip_200901)

신경 영상의 출현은 인간의 뇌에 대한 새로운 창을 열었습니다. 여기서 우리는 전통적인 항정신병제의 활성화 신호가 전형적인 항정신병약과 보다 최근의 비정형 항정신병약과 다른 독특한 약리학적 프로필을 가진 신약과 분리될 수 있는지 조사할 것을 제안합니다. 아리피프라졸의 도입은 임상적으로 비정형 항정신병약(운동 부작용이 매우 낮은 항정신병 효과)의 모든 특징을 가지고 있지만 부분적 D2 수용체 작용제라는 점에서 다른 모든 항정신병약과 다르기 때문에 흥미롭습니다.

항정신병 약물은 전형적 또는 비정형으로 분류될 수 있습니다. 할로페리돌과 같은 전형적인 항정신병제는 선조체 도파민 D2 수용체의 60-70%를 점유할 때 임상적으로 효능이 있는 도파민 길항제이며, D2 수용체 점유(D2RO)가 >80%일 때 추가 피라미드 측면(EPS) 효과가 나타나기 시작합니다. 비정형은 전형과 마찬가지로 효과적입니다. 그러나 그들은 도파민 수용체에 대한 친화력이 낮고 다른 신경 전달 물질 시스템(특히 세로토닌 시스템)을 표적으로 삼고 운동 부작용이 낮다는 점에서 독특합니다. 대부분의 비정형 약물은 도파민 길항제이지만, 부분 효능제로 특징지어지는 새로운 종류의 항정신병 약물이 등장했습니다. 아리피프라졸은 이러한 새로운 부분 효능제 중 하나입니다. 고농도의 도파민에서는 길항제로 작용하고 저농도에서는 작용제로 작용하는 능력이 있습니다. 동물 모델은 항정신병 약물의 임상 효능을 예측하고 EPS를 유도하는 성향을 예측하는 데 사용할 수 있습니다. 다음은 이러한 모델에서 전형적인 길항제인 할로페리돌과 새로운 부분 길항제인 아리피프라졸의 거동을 비교한 것입니다. 할로페리돌과 아리피프라졸 모두 용량 의존적 선조체 D2 수용체 점유(D2RO)를 나타냅니다(Natesan et al., 2006). 임상 효능의 두 가지 측정에서 조건 회피 반응(CAR)과 암페타민 유발 운동(AIL), 할로페리돌 및 아리피프라졸은 다르게 작용합니다. CAR 및 AIL 억제를 위한 할로페리돌의 ED50은 ~60% D2RO에 해당합니다. 그러나 아리피프라졸은 기능과 점유 사이의 해리를 보여줍니다. 아리피프라졸은 ~60% D2RO에서 AIL을 차단한다는 점에서 할로페리돌과 유사하지만, CAR을 억제하기 위해 86% D2RO에 해당하는 23배 더 높은 용량이 필요하다는 점에서 다릅니다. Natesan et al., 2006은 이러한 기능적 해리가 아리피프라졸의 부분 작용제 특성의 결과로 발생한다고 제안했습니다. 아리피프라졸이 약 20%의 생체 내 고유 활성을 갖는다면, 이는 할로페리돌에서 볼 수 있는 ~60% D2RO에서 아리피프라졸에서 볼 수 있는 ~85% D2RO까지 CAR 억제에 대한 역치를 높일 수 있습니다. CAR 모델에서와 유사한 결과가 임상 효능의 또 다른 척도인 측좌핵(NAcc)의 껍질에서의 FOS 발현에서 발견됩니다. 할로페리돌은 ~60% D2RO에 해당하는 용량에서 FOS를 유도했지만, 아리피프라졸에는 ~80% D2RO가 필요했습니다. CAR 모델에서 아리피프라졸이 효과적이고 NAcc 껍질에서 FOS를 유도하기 위해 필요한 >80% D2RO에도 불구하고, 강직증은 존재하지 않았습니다. 이것은 할로페리돌을 포함하여 전형에서 보이는 것과 반대입니다. 아리피프라졸 D2ROs >80%가 NAcc의 중심부와 배외측 선조체(경직증 및 추체외로 증상에 대한 표지자)에서 FOS를 유도한다는 것은 놀라운 일입니다.

저용량의 항정신병 약물로 치료받은 동물이 혐오스러운 무조건 자극(US)과 관련된 조건 자극(CS)에 대한 회피 반응을 획득하거나 수행하지 못하는 반면, 그 자극에 대한 탈출 반응은 혐오 회피 패러다임. 이러한 회피 반응의 선택적 중단은 회피 반응이 아니라 새로운 비정형 약물을 포함한 모든 항정신병 약물의 특징적인 약리학적 효과입니다. 이 기능은 항정신병 약물을 다른 부류의 향정신성 약물과 구별하여 임상 효능을 예측하고 항정신병 약물로 사용할 잠재적 약물을 식별하는 데 효과적으로 사용되었습니다.

동물이 보람 있는 자극(음식, 물, 섹스, 뇌 자극)을 위해 일해야 하는 보다 식욕을 돋우는 패러다임은 항정신병약을 투여했을 때 수행/추구의 극적인 감소를 보여줍니다. 이 적자는 암페타민과 같은 도파민 작용제로 되돌릴 수 있으므로 이러한 종류의 패러다임에서 도파민 작용제와 길항제의 대칭 효과를 제안합니다. 할로페리돌과 같은 전형적인 항정신병제는 식욕 및 혐오 CS 모두의 영향을 감소시키지만 >60% D2 점유를 생성하는 용량에서 미국은 그렇지 않습니다. 아리피프라졸은 >85% 점유를 유발하는 용량에서 효과적이라고 보고되었습니다. 이것은 인간에서 검사되어야 하며 기능적 자기 공명 영상(fMRI)은 충분히 구체적이고 민감한 도구일 수 있습니다.

fMRI는 이제 인간 뇌 영상의 표준 도구이며 두 번째 수준의 시간적 해상도로 밀리미터 수준에서 우수한 공간 해상도를 제공합니다. 특정 이벤트에 대한 반응으로 뇌 반응이 기록되는 이벤트 관련 fMRI는 인간의 고전적 조건화와 같은 현상의 신경 생물학을 연구하는 데 최적입니다. 우리 그룹의 이전 이벤트 관련 fMRI 연구에서 Pavlovian aversive conditioning을 사용하여 복부 선조체가 세 가지 실험에서 안정적이고 직접 활성화되었습니다. 이러한 결과는 건강한 대조군에서 복제된 반면 정신분열증 환자는 다른 활성화 패턴을 보였습니다. 복부 선조체는 혐오 자극(위에서 설명한 동물 모델과 유사)을 피할 기회가 있는지 여부에 관계없이 혐오 사건을 예상하여 활성화되었습니다. 따라서, 우리의 데이터는 도파민성 중변연 "보상" 시스템의 중요한 요소인 복부 선조체(ventral striatum)가 혐오 자극을 예상하여 직접 활성화된다는 것을 시사했습니다. 다른 컨디셔닝 연구와 유사하게 우리는 또한 대변연 피질의 두 부분과 복부 선조체에 투사되는 전방 섬엽과 전방 대상의 강력한 활성화를 발견했습니다. 앞쪽 insula는 혐오감과 통증과 같은 정서적 관련 상황을 처리하는 역할을 하는 것으로 제안된 반면, 앞쪽 cingulate는 내부 및 외부 자극의 동기 부여 내용을 평가하고 상황에 따른 행동을 조절하는 데 관여합니다. 두 구조 모두 두려움과 가장 일반적으로 관련된 기질인 편도체와 광범위하게 연결되어 있습니다.

약리학적 fMRI 분야가 부상하고 있으며 일부 초기 연구에서는 약물이 활성화에 영향을 미칠 수 있다는 원칙의 증거를 입증했습니다. 도파민 시스템은 여러 fMRI 연구의 초점이 되어 왔으며, 아마도 운동 및 신경인지 기능과 관련된 주요 피질 및 피질 하부 영역의 신경분포의 결과일 뿐만 아니라 다양한 정신과 및 신경학적 상태에 대한 함의 때문일 것입니다. 초기 약리학적 fMRI 연구는 이것이 뇌에서 약리학적으로 조절된 활성화를 포착하기에 충분히 민감한 도구임을 시사합니다. 약리학적 fMRI는 장애의 송신기 모델을 테스트하고, 치료 반응을 예측하고, 신경정신의학에서 새로운 화합물의 개발을 지원할 가능성이 있습니다.

이 연구의 주요 목적은 전형적인 항정신병제의 활성화 신호가 강력한 부분 D2 작용제이기 때문에 전형적인 항정신병약과 비정형 항정신병약 모두와 다른 약리학적 프로필을 가진 신약에서 분리 가능한지 조사하는 것입니다. 이를 위해 우리는 위에서 설명한 동물과 인간에 대한 이전 연구 결과를 기반으로 fMRI 패러다임을 사용할 것입니다.