Effekter av aripiprazol og haloperidol på mesolimbisk systemfunksjon (Arip_200901)

Fremkomsten av nevroimaging har åpnet et nytt vindu inn i den menneskelige hjernen. Her foreslår vi å undersøke om aktiveringssignaturen til et tradisjonelt antipsykotisk middel kan skilles fra et nytt medikament med en unik farmakologisk profil som skiller seg fra både typiske og nyere atypiske antipsykotika. Introduksjonen av aripiprazol er av interesse fordi mens det klinisk har alle egenskapene til et atypisk antipsykotikum (antipsykotisk effekt med svært lave motoriske bivirkninger), skiller det seg fra alle andre antipsykotika ved at det er en delvis D2-reseptoragonist.

Antipsykotiske legemidler kan klassifiseres som enten typiske eller atypiske. Typiske antipsykotika, som haloperidol, er dopaminantagonister som er klinisk effektive når de okkuperer 60-70 % av de striatale dopamin D2-reseptorene, og ekstra pyramidale bivirkninger (EPS) begynner å vise seg når D2-reseptorokkupasjonen (D2RO) er >80 %. Atypiske, som typiske, er effektive; de er imidlertid unike i den grad de har lav affinitet for dopaminreseptorer, retter seg mot andre nevrotransmittersystemer (spesielt det serotonerge systemet), og viser lave motoriske bivirkninger. Mens de fleste atypiske er dopaminantagonister, har en ny klasse antipsykotika karakterisert som partielle agonister dukket opp. Aripiprazol er en av disse nye partielle agonistene. Den har evnen til å fungere som en antagonist i nærvær av høye konsentrasjoner av dopamin og som en agonist i lave konsentrasjoner. Dyremodeller kan brukes til å forutsi både den kliniske effekten av antipsykotika, så vel som å forutsi deres tilbøyelighet til å indusere EPS. Det som følger er en sammenligning av oppførselen til den typiske antagonisten haloperidol og den nye partielle antagonisten aripiprazol i disse modellene. Både haloperidol og aripiprazol viser doseavhengig striatal D2-reseptorokkupasjon (D2RO) (Natesan et al., 2006). I to mål for klinisk effekt, betinget unngåelsesrespons (CAR) og amfetaminindusert bevegelse (AIL), oppfører haloperidol og aripiprazol seg annerledes. Haloperidols ED50 for hemming av CAR og AIL tilsvarer ~60 % D2RO. Aripiprazol viser imidlertid dissosiasjon mellom funksjon og belegg. Mens aripiprazol ligner haloperidol ved at det blokkerer AIL ved ~60 % D2RO, skiller det seg ved at en 23 ganger høyere dose, tilsvarende 86 % D2RO, kreves for å hemme CAR. Det har blitt foreslått av Natesan et al., 2006 at denne funksjonelle dissosiasjonen skjer som et resultat av aripiprazols partielle agonist-egenskap. Hvis aripiprazol har omtrent 20 % in vivo egenaktivitet, kan dette øke terskelen for CAR-hemming fra ~60% D2RO sett i haloperidol til ~85% D2RO sett i aripiprazol. Et lignende resultat som i CAR-modellen finnes i et annet mål på klinisk effekt - FOS-uttrykk i skallet til nucleus accumbens (NAcc). Mens haloperidol induserte FOS i en dose tilsvarende ~60 % D2RO, var en ~80 % D2RO nødvendig for aripiprazol. Til tross for >80 % D2RO som kreves for at aripiprazol skal være effektivt i CAR-modellen og indusere FOS i NAcc-skallet, var katalepsi ikke til stede. Dette er i motsetning til hva man ser hos typiske, inkludert haloperidol. Det er også overraskende, siden aripiprazol D2RO >80 % induserer FOS i kjernen av NAcc og dorsolateral striatum (en markør for katalepsi og ekstrapyramidale symptomer).

Det er veletablert at dyr behandlet med lave doser antipsykotiske legemidler ikke klarer å tilegne seg eller utføre unngåelsesresponser på en betinget stimulus (CS) som er assosiert med en aversiv ubetinget stimulus (US), mens deres rømningsresponser på den stimulansen ikke påvirkes i aversive unngåelsesparadigmer. Denne selektive forstyrrelsen av unngåelse, men ikke rømningsrespons, er en karakteristisk farmakologisk effekt av alle antipsykotika, inkludert nyere atypiske. Denne funksjonen har blitt effektivt brukt for å skille antipsykotisk medisin fra andre klasser av psykotrope medisiner for å forutsi deres kliniske styrke og for å identifisere potensielle medisiner som kan brukes som antipsykotika.

Mer appetittfulle paradigmer der dyr må jobbe for givende stimuli (mat, vann, sex, hjernestimulering) viser en dramatisk nedgang i ytelse/forfølgelse når de administreres antipsykotika. Dette underskuddet kan reverseres med dopaminagonister som amfetamin og antyder dermed symmetriske effekter av dopaminagonister og -antagonister i denne typen paradigmer. Mens typiske antipsykotika som haloperidol reduserer virkningen av både appetittfulle og aversive CSs, men ikke USA ved doser som gir >60 % D2-belegg, har det blitt rapportert at aripiprazol var effektivt ved doser som ga opphav til belegg på >85 %. Dette må undersøkes hos mennesker, og funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) kan være et verktøy spesifikt og sensitivt nok.

fMRI er nå et standardverktøy i menneskelig hjerneavbildning og gir en god romlig oppløsning på millimeternivå med en andrenivå tidsoppløsning. Hendelsesrelatert fMRI, der hjerneresponser registreres som respons på spesifikke hendelser, er optimalt egnet for å studere nevrobiologien til fenomener som klassisk kondisjonering hos mennesker. I en tidligere hendelsesrelatert fMRI-studie fra vår gruppe, ved bruk av Pavlovsk aversiv kondisjonering, ble ventrale striatum pålitelig og direkte aktivert i tre eksperimenter. Disse resultatene har blitt replikert i friske kontroller, mens pasienter med schizofreni har vist et annet aktiveringsmønster. Den ventrale striatum ble aktivert i påvente av aversive hendelser uavhengig av om det var en mulighet til å unngå den aversive stimulansen (ligner på dyremodellene beskrevet ovenfor) eller ikke. Dermed antydet våre data at det ventrale striatum, et avgjørende element i det dopaminerge mesolimbiske "belønnings"-systemet, aktiveres direkte i påvente av aversive stimuli. I likhet med andre kondisjoneringsstudier fant vi også robuste aktiveringer av fremre insula og fremre cingulate, begge deler av den større limbiske cortex og rager til ventrale striatum. Den fremre insulaen har blitt foreslått å spille en rolle i å behandle emosjonelle relevante kontekster som avsky og smerte, mens den fremre cingulate er involvert i å vurdere motiverende innhold av indre og ytre stimuli og regulere kontekstavhengig atferd. Begge strukturer har omfattende forbindelser med amygdala som er substratet som oftest assosieres med frykt.

Feltet farmakologisk fMRI vokser frem, og noen tidlige studier har vist prinsippbeviset på at medikamenter kan påvirke aktiveringer. Dopaminsystemet har vært i fokus for flere fMRI-studier, mest sannsynlig som et resultat av dets innerveringer av sentrale kortikale og subkortikale regioner involvert i motoriske og nevrokognitive funksjoner, i tillegg til implikasjonen i en rekke psykiatriske og nevrologiske tilstander. Tidlige farmakologiske fMRI-studier tyder på at dette er et verktøy som er følsomt nok til å fange opp farmakologisk modulerte aktiveringer i hjernen. Farmakologisk fMRI har et potensial for å teste transmittermodeller av lidelse, forutsi behandlingsrespons og støtte utviklingen av nye forbindelser innen nevropsykiatri.

Hovedmålet med denne studien er å undersøke om aktiveringssignaturen til et typisk antipsykotisk middel kan skilles fra et nytt legemiddel med en farmakologisk profil som skiller seg fra både typiske og atypiske antipsykotika siden det er en potent partiell D2-agonist. Til dette formålet vil vi bruke fMRI-paradigmer basert på funn fra tidligere forskning på dyr og mennesker beskrevet ovenfor.