糖尿病患者の炎症パラメーターに対する DPP-4 の影響: ジェンダーの側面

世界保健機関 (WHO) は、世界中で 1 億 8,000 万人以上が糖尿病を患っていると推定しています。 この数は 2030 年までに 2 倍以上になる可能性があります。 さらに、WHOは、毎年、世界全体の死亡者数の約5%が糖尿病によって引き起こされていると宣言しています。 心血管イベントは、T2DM 患者の最も一般的な死亡原因です。 10年間にわたって6000人のT2DM患者を観察したVERONAの研究によると、全死亡の44%はCVD、主に心臓発作と脳卒中が原因でした。 興味深いのは、この現象について満足のいく説明はないにもかかわらず、男性の糖尿病患者は心血管疾患のリスクが 2 ～ 3 倍であるのに対し、女性の T2DM 患者は心血管イベントに罹患するリスクが 3 ～ 7 倍であるという事実です。

CVDは、EDから生じる症状であるアテローム性動脈硬化によって引き起こされます。 したがって、ED は、非常に初期の状態で心血管リスクを推定するための重要な診断パラメータおよび予後パラメータとなります。 このような ED は、NO の生物活性の低下によって引き起こされることがよくあります。 この分子は、内皮一酸化窒素合成酵素によって触媒される反応における L-アルギニンの酸化によって内皮細胞内で合成されます。 NO は、血管拡張作用、抗付着作用、抗増殖作用により血管壁を保護できます。 実験および臨床研究は、T2DM が ED と密接に関連していることを示しており、これは NO の生物活性の低下の結果である可能性があります。 T2DMにおけるこの欠陥を説明する中心的なメカニズムは、活性酸素種によるNOの不活性化、ビオプテリンやNADPHなどのNO合成に必要な補因子の量の減少、およびリン酸化による内皮NO合成酵素の阻害である。 （プロテインキナーゼC）およびO-グリコシル化（ヘキソサミン経路）。

抗血管新生因子であるエンドスタチン (ENST) は、内皮細胞の増殖と遊走を阻止し、内皮細胞のアポトーシスを誘導し、それによって血管新生を阻害します。 ENST の基礎血漿レベルは T2DM 患者でより高いため、アテローム性動脈硬化の過程における血管新生促進因子としての NO の不活化を説明するミッシングリンクである可能性があります。

T2DM では、血液中の高グルコース負荷により基底膜の腫れが生じ、微小血管障害が引き起こされます。 これは、糸球体硬化症による高血圧の発症に有利になります。 最終的には、次の 3 つの要因が心臓発作や脳卒中のリスク増加を促進します。

1. 高血圧
2. VLDLの増加（インスリンレベルの低下による）
3. 凝固傾向の上昇（高血糖によって誘発されるフィブリノーゲン、凝固第 V 因子および第 VIII 因子の産生による）。

T2DM における困難の 1 つは、多発性神経障害の併存です。 その結果、ストレス下での狭心症の症状は痛みを伴わないため、無症候性梗塞が頻繁に発生し、CVD進行の終点となることがよくあります。 したがって、T2DM 治療における最も重要な目的は、CVD などの二次合併症の予防です。 したがって、血糖値の正確な調整（HbA1c によって監視）が予防において極めて重要な役割を果たします。 残念ながら、米国とヨーロッパでは、推奨される HbA1c スパン（6.5 ～ 7.0 %）内にあるのは、T2DM 患者全体の 3 分の 2 だけです。 したがって、T2DM の進行を遅らせるには、経口抗糖尿病薬を恒久的に調整し、強化する必要があります。 しかし、メトホルミンとスルホニル尿素は、望ましくない副作用、特に低血糖と体重増加のために最適な治療を狂わせます。

最近、インスリン分泌促進効果のある 2 つのペプチド ホルモン、GLP-1 と GIP が同定されました。 これらのいわゆるインクレチンは、栄養中のブドウ糖にさらされた後に胃腸管から分泌されます。 生理学的影響により、

• インスリン分泌の増加
• グルカゴン分泌の阻害
• そして体重の減少。 耐糖能障害のある患者ではインクレチンレベルが低下することが観察されています。 したがって、治療アプローチは、酵素 DPP-4 (ジペプチジルペプチダーゼ 4)、いわゆる DPP-4 酵素を阻害するグリプチンによる分解を防ぐことによって、GLP-1 と GIP を上昇させることにあります。

HbA1c 低下における最良の結果は、グリプチンをメトホルミン、グリメピリド、またはピオグリタゾンと組み合わせた場合に達成されました。

この研究では、第一選択薬としてメトホルミンを服用しているが、HbA1cが7.0％未満に達しておらず、スルホニル尿素（夜間低血糖）およびグリタゾン（肥満、体重増加、足首浮腫）に対する不耐症を有するT2DM患者が、この研究に関与していない医師によって処方されたÖsterreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG)のガイドラインに従って、二次治療としてグリプチン（ビルダグリプチンまたはシタグリプチン）を用いた追加療法を定期的に受けてください。 この薬剤は T2DM における ÖDG 標準治療法であり、この研究にもかかわらず患者はいずれにせよこの治療を受けています。 したがって、グリプチンによる治療は研究薬ではなく、研究の影響も受けません。 研究の対象基準を満たし、自発的に研究に参加する患者のみが調査の対象となります。

研究の理論的根拠

この研究は、ODG のガイドラインに従った現代の経口抗糖尿病薬の ED に対する効果を調査することを目的としています。 女性と男性の炎症パラメーターに対する薬物の異なる効果を解明するために、女性と男性の患者間の転帰に特に焦点が当てられます。

次のパラメータが測定されます。

• カテコールアミン (ノルエピネフリン、ドーパミン、エピネフリン) カテコールアミンは、心理的ストレス、身体的ストレス、または低血糖値などのストレス状況で副腎から放出されます。 それらは水溶性であり、50% が血漿タンパク質に結合します。 血液中を循環する 3 つの主要なカテコールアミンは、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミンです。 それらは主に副腎髄質および交感神経系の節後線維から生成されます。 カテコールアミンの測定は、加えられたストレス状況の制御パラメーターとして機能します。
• ENST ENST は XVIII 型コラーゲン由来の 20 kDa C 末端フラグメントで、血管の形成をブロックする内因性タンパク質です。 内皮細胞の増殖、遊走、血管新生を阻害します。 動脈内腔および外側外膜脈管からの拡散限界を超えて灌流を維持し、アテローム生成促進性血漿分子を沈着させ、免疫細胞および前駆細胞を補充し、プラーク内出血を促進する、プラーク増殖における血管新生のいくつかの機能についての証拠がある。 血管新生抑制因子としてのENSTは、これらの影響と戦うための最適な武器となる可能性があります。
• BNP 脳ナトリウム利尿ペプチド (BNP) は、32 アミノ酸のペプチドです。 これは、主に心臓の左心室で 108 アミノ酸のプロホルモン preproBNP (-BNP) として合成されます。 このホルモンは強力な血管拡張剤であり、塩分と水分の恒常性を調節するナトリウム利尿因子でもあります。 BNP はヒトの心臓組織に主に BNP-32 として保存されますが、前駆体プレプロ BNP の量はより少なくなります。 BNP の循環血漿形態は、BNP-32 および NH2 末端部分 proBNP (Nt-proBNP) です。 BNP および Nt-proBNP の分泌増加は、主に心室壁の緊張の増加、酸素供給の減少、急性心筋梗塞、慢性心不全、および心臓の肥大によって起こります。 Nt-proBNP レベルは、T2DM 患者のコホートで有意に上昇していることが示されました。 総合すると、BNP と Nt-proBNP は両方とも CVD の高感度マーカーとして機能します。
• 内中膜の厚さ（頸動脈超音波による） IMT は、アテローム性動脈硬化性病変の存在を検出し、その進行を追跡するために、通常は外部超音波によって動脈壁の厚さを測定します。 総頸動脈 IMT と心血管危険因子との間の横断的な関連性は、いくつかの研究で実証されています。
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