Einfluss von DPP-4 auf Entzündungsparameter bei Diabetikern: Geschlechteraspekte

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass weltweit mehr als 180 Millionen Menschen an Diabetes leiden. Bis 2030 dürfte sich diese Zahl mehr als verdoppeln. Darüber hinaus verkündet die WHO, dass Diabetes jedes Jahr weltweit etwa 5 % aller Todesfälle verursacht. Kardiovaskuläre Ereignisse sind die häufigste Todesursache bei T2DM-Patienten. Laut der VERONA-Studie, bei der über einen Zeitraum von 10 Jahren 6.000 T2DM-Patienten beobachtet wurden, wurden 44 % aller Todesfälle durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursacht, vor allem Herzinfarkt und Schlaganfall. Interessant ist die Tatsache, dass männliche Diabetiker ein 2- bis 3-faches Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, während weibliche T2DM-Patienten ein 3- bis 7-faches Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis haben, obwohl es keine zufriedenstellende Erklärung für dieses Phänomen gibt.

CVD wird durch Arteriosklerose verursacht, eine Erkrankung, die durch ED entsteht. Daher stellt ED einen wichtigen diagnostischen und prognostischen Parameter zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos in einem sehr frühen Stadium dar. Eine solche ED wird häufig durch eine verminderte Bioaktivität von NO verursacht. Dieses Molekül wird in Endothelzellen durch Oxidation von L-Arginin in einer durch die endotheliale Stickoxidsynthase katalysierten Reaktion synthetisiert. NO ist aufgrund seiner gefäßerweiternden, antiadhäsiven und antiproliferativen Wirkung in der Lage, die Gefäßwand zu schützen. Experimentelle und klinische Studien zeigen, dass T2DM eng mit ED verbunden ist, was die Folge einer verringerten Bioaktivität von NO sein könnte. Zentrale Mechanismen, die diesen Defekt bei T2DM erklären, sind die Inaktivierung von NO durch reaktive Sauerstoffspezies, die Verringerung der Mengen an für die NO-Synthese notwendigen Cofaktoren wie Biopterin und NADPH sowie die Hemmung der endothelialen NO-Synthase durch Phosphorylierung (Proteinkinase C) und O-Glykosylierung (Hexosaminweg).

Endostatin (ENST), ein antiangiogenetischer Faktor, blockiert die Proliferation und Migration von Endothelzellen, induziert die Apoptose von Endothelzellen und hemmt dadurch die Angiogenese. Die basalen ENST-Plasmaspiegel sind bei T2DM-Patienten höher und könnten daher das fehlende Glied zur Erklärung der Inaktivierung von NO als proangiogenetischem Faktor im Prozess der Atherosklerose sein.

Bei T2DM führt die hohe Glukosebelastung im Blut zu einer Schwellung der Basalmembran und damit zu einer Mikroangiopathie. Dies begünstigt die Entstehung von Bluthochdruck aufgrund von Glomerulosklerose. Letztendlich begünstigen drei Faktoren das erhöhte Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall:

1. Hypertonie
2. Anstieg des VLDL (aufgrund niedriger Insulinspiegel)
3. und erhöhte Gerinnungsneigung (aufgrund der durch Hyperglykämie induzierten Produktion von Fibrinogen, Gerinnungsfaktor V und VIII).

Eine der Schwierigkeiten bei T2DM ist das gleichzeitige Vorliegen einer Polyneuropathie. Infolgedessen sind die Symptome einer Angina pectoris unter Stress schmerzlos, so dass stille Infarkte häufig sind und oft den Endpunkt im Verlauf der Herz-Kreislauf-Erkrankung bilden. Daher ist das wichtigste Ziel der T2DM-Therapie die Prävention von Sekundärkomplikationen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Daher spielt die genaue Einstellung des Blutzuckerspiegels (überwacht durch HbA1c) eine entscheidende Rolle in der Prävention. Leider befinden sich nur zwei Drittel aller Patienten mit T2DM in den USA und Europa im empfohlenen HbA1c-Bereich (6,5–7,0 %). Folglich muss die orale antidiabetische Medikation permanent angepasst und intensiviert werden, um das Fortschreiten von T2DM zu verzögern. Allerdings entgleisen Metformin und Sulfonylharnstoff aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen, insbesondere Hypoglykämie und Gewichtszunahme, einer optimalen Behandlung.

Kürzlich wurden zwei Peptidhormone, GLP-1 und GIP, mit insulinotroper Wirkung identifiziert. Diese sogenannten Inkretine werden vom Magen-Darm-Trakt ausgeschüttet, nachdem sie Glukose in der Nahrung ausgesetzt wurden. Physiologische Effekte ergeben sich

• erhöhte Insulinsekretion
• Hemmung der Glucagonsekretion
• und Reduzierung des Körpergewichts. Es wurde beobachtet, dass der Inkretinspiegel bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz verringert ist. Der therapeutische Ansatz liegt also in der Erhöhung von GLP-1 und GIP durch die Verhinderung ihres Abbaus durch das Enzym DPP-4 (Dipeptidylpeptidase 4), den sogenannten Gliptinen, die die DPP-4-Enzyme hemmen.

Die besten Ergebnisse bei der HbA1c-Reduktion wurden erzielt, wenn Gliptine mit Metformin, Glimepirid oder Pioglitazon kombiniert wurden.

In dieser Studie werden Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt, die Metformin als Erstlinienmedikation einnehmen, aber keinen HbA1c-Wert unter 7,0 % erreichen und an einer Unverträglichkeit gegenüber Sulfonylharnstoff (Hypoglykämie in der Nacht) und Glitazonen (Fettleibigkeit, Gewichtszunahme und Knöchelödem) leiden routinemäßig eine Zusatztherapie mit Gliptinen (Vildagliptin oder Sitagliptin) als Zweitlinientherapie gemäß den Richtlinien der Österreichischen Diabetes Gesellschaft (ÖDG) erhalten, die von einem an dieser Studie nicht beteiligten Arzt verschrieben wird. Bei diesem Medikament handelt es sich um eine ÖDG-Standardtherapie bei T2DM, die Patienten trotz dieser Studie ohnehin erhalten. Daher ist die Therapie mit Gliptinen kein Studienmedikament und wird auch nicht durch die Studie beeinflusst. Es werden nur Patienten untersucht, die die Einschlusskriterien der Studie erfüllen und freiwillig an der Studie teilnehmen.

Begründung der Studie

Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung eines modernen oralen Antidiabetikums gemäß den Leitlinien der ÖDG zur ED zu untersuchen. Ein besonderer Fokus wird auf die Ergebnisse zwischen weiblichen und männlichen Patienten gelegt, um die unterschiedliche Wirkung der Medikamente auf Entzündungsparameter bei Frauen und Männern aufzuklären.

Folgende Parameter werden gemessen:

• Katecholamine (Noradrenalin, Dopamin, Adrenalin) Katecholamine werden in Stresssituationen wie psychischer Belastung, körperlicher Belastung oder niedrigem Blutzuckerspiegel von der Nebenniere ausgeschüttet. Sie sind wasserlöslich und zu 50 % an Plasmaproteine ​​gebunden. Die drei wichtigsten Katecholamine, die im Blut zirkulieren, sind Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin. Sie werden hauptsächlich aus dem Nebennierenmark und den postganglionären Fasern des sympathischen Nervensystems produziert. Die Messung der Katecholamine dient als Kontrollparameter für die angewandten Stresssituationen.
• ENST ENST, ein 20 kDa großes C-terminales Fragment, das vom Kollagen Typ XVIII stammt, ist ein endogenes Protein, das die Bildung von Blutgefäßen blockiert. Es hemmt die Proliferation, Migration und Angiogenese von Endothelzellen. Es gibt Belege für mehrere Funktionen der Neovaskularisation beim Plaque-Wachstum, die die Perfusion über die Grenzen der Diffusion aus dem Arterienlumen und dem äußeren Adventitia-Vasa vasorum hinaus aufrechterhalten, proatherogene Plasmamoleküle ablagern, Immunzellen und Vorläufer rekrutieren und intraplaque Blutungen fördern. ENST als angiostatischer Faktor könnte die Waffe der Wahl sein, um diese Effekte zu bekämpfen.
• BNP Brain Natriuretic Peptide (BNP) ist ein Peptid mit 32 Aminosäuren. Es wird überwiegend im linken Ventrikel des Herzens als 108 Aminosäuren langes Prohormon PreproBNP (-BNP) synthetisiert. Das Hormon ist ein starker Vasodilatator und ein natriuretischer Faktor, der die Salz- und Wasserhomöostase reguliert. BNP wird im menschlichen Herzgewebe hauptsächlich als BNP-32 mit einer geringeren Menge der Vorstufe PreproBNP gespeichert. Die zirkulierenden Plasmaformen von BNP sind BNP-32 und der NH2-terminale Teil proBNP (Nt-proBNP). Eine erhöhte Sekretion von BNP und Nt-proBNP tritt hauptsächlich bei erhöhter Spannung in den Ventrikelwänden, verminderter Sauerstoffversorgung, akutem Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz und bei Hypertrophie des Herzens auf. Es wurde gezeigt, dass der Nt-proBNP-Spiegel in der Kohorte der Patienten mit T2DM signifikant erhöht war. Zusammengenommen dienen sowohl BNP als auch Nt-proBNP als empfindliche Marker für CVD.
• Intima-Media-Dicke (mittels Karotis-Ultraschall) Bei der IMT handelt es sich um eine Messung der Dicke der Arterienwände, üblicherweise durch externen Ultraschall, um das Vorhandensein atherosklerotischer Läsionen festzustellen und deren Fortschreiten zu verfolgen. In mehreren Studien wurden Querschnittszusammenhänge zwischen IMT der Arteria carotis communis und kardiovaskulären Risikofaktoren nachgewiesen.
• Pulsschlag
• Blutdruck
• EKG