DPP-4:n vaikutus diabeetikkojen tulehdusparametreihin: sukupuolinäkökohdat

Maailman terveysjärjestö (WHO) arvioi, että yli 180 miljoonalla ihmisellä maailmassa on diabetes. Tämä luku todennäköisesti yli kaksinkertaistuu vuoteen 2030 mennessä. Lisäksi WHO julistaa, että diabetes aiheuttaa vuosittain noin 5 % kaikista kuolemista maailmanlaajuisesti. Kardiovaskulaariset tapahtumat ovat T2DM-potilaiden yleisin kuolinsyy. VERONA-tutkimuksen mukaan, jossa havaittiin 6 000 T2DM-potilasta yli 10 vuoden aikana, 44 % kaikista kuolemista johtui sydän- ja verisuonitautista, pääasiassa sydänkohtauksesta ja aivohalvauksesta. Mielenkiintoista on se tosiasia, että miehillä diabeetikoilla on 2-3-kertainen riski sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin, kun taas naispuolisilla T2DM-potilailla on 3-7-kertainen riski saada sydän- ja verisuonitapahtuma, vaikka tälle ilmiölle ei olekaan tyydyttävää selitystä.

CVD johtuu ateroskleroosista, ED:stä johtuvasta tilasta. Tästä syystä ED on tärkeä diagnostinen ja prognostinen parametri kardiovaskulaarisen riskin arvioimiseksi hyvin varhaisessa tilassa. Tällainen ED johtuu usein NO:n vähentyneestä bioaktiivisuudesta. Tämä molekyyli syntetisoituu endoteelisoluissa hapettamalla L-arginiini reaktiossa, jota katalysoi endoteelin typpioksidisyntaasi. NO pystyy suojaamaan verisuonen seinämää verisuonia laajentavan, liimaa ja proliferaatiota estävän vaikutuksensa ansiosta. Kokeelliset ja kliiniset tutkimukset osoittavat, että T2DM liittyy läheisesti ED:hen, mikä voi olla seurausta NO:n vähentyneestä bioaktiivisuudesta. Keskeisiä mekanismeja, jotka selittävät tämän T2DM:n puutteen, ovat NO:n inaktivoituminen reaktiivisilla happilajeilla, NO-synteesiin tarvittavien kofaktorien, kuten biopteriinin ja NADPH:n, määrien vähentäminen sekä endoteelin NO-syntaasin estäminen fosforylaatiolla. (proteiinikinaasi C) ja O-glykosylaatio (heksosamiinireitti).

Endostatiini (ENST), anti-angiogeneettinen tekijä, estää endoteelisolujen lisääntymisen ja migraation, indusoi endoteelisolujen apoptoosia ja estää siten angiogeneesiä. ENST:n perusplasmatasot ovat korkeammat T2DM-potilailla ja voivat siten olla puuttuva linkki selittämään NO:n inaktivoitumista pro-angiogeneettisenä tekijänä ateroskleroosin prosessissa.

T2DM:ssä veren suuri glukoosikuormitus johtaa tyvikalvon turvotukseen ja siten mikroangiopatiaan. Tämä edistää glomeruloskleroosin aiheuttaman verenpainetaudin syntyä. Lopulta kolme tekijää lisää sydänkohtauksen ja aivohalvauksen riskiä:

1. Hypertensio
2. VLDL:n nousu (alhaisista insuliinitasoista johtuen)
3. ja kohonnut hyytymisalttius (hyperglykemian aiheuttaman fibrinogeenin, hyytymistekijä V:n ja VIII:n tuotannon vuoksi).

Yksi T2DM:n vaikeuksista on polyneuropatian rinnakkaiselo. Tämän seurauksena angina pectoriksen oireet stressin alla ovat kivuttomia, joten hiljaiset infarktit ovat yleisiä ja usein CVD:n etenemisen päätepiste. Siten T2DM-hoidon tärkein tavoite on sekundaaristen komplikaatioiden, kuten CVD:n, ehkäisy. Siksi verensokerin tarkalla säädöllä (seurataan HbA1c:llä) on keskeinen rooli ehkäisyssä. Valitettavasti vain kaksi kolmasosaa kaikista T2DM-potilaista Yhdysvalloissa ja Euroopassa löytää olevansa suositellulla HbA1c-alueella (6,5-7,0 %). Tästä johtuen suun kautta otettava diabeteslääkitys tarvitsee pysyvää säätöä ja tehostusta T2DM:n etenemisen hidastamiseksi. Metformiini ja sulfonyyliurea suistavat kuitenkin optimaalisen hoidon ei-toivottujen sivuvaikutusten, erityisesti hypoglykemian ja painonnousun vuoksi.

Äskettäin tunnistettiin kaksi peptidihormonia, GLP-1 ja GIP, joilla on insulinotrooppisia vaikutuksia. Ruoansulatuskanava erittelee näitä niin sanottuja inkretiinejä sen jälkeen, kun ne ovat altistuneet glukoosille ravinnossa. Fysiologiset vaikutukset johtavat

• lisääntynyt insuliinin eritys
• glukagonin erityksen estäminen
• ja kehon painon pudottaminen. On havaittu, että inkretiinitasot laskevat potilailla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi. Siten terapeuttinen lähestymistapa liittyy GLP-1:n ja GIP:n nousuun estämällä niiden hajoaminen entsyymin DPP-4 (dipeptidyylipeptidaasi 4) kautta, eli niin kutsuttujen gliptiinien kautta, jotka estävät DPP-4-entsyymejä.

Parhaat tulokset HbA1c:n vähentämisessä saavutettiin, kun gliptiinejä yhdistettiin metformiinin, glimepiridin tai pioglitatsonin kanssa.

Tässä tutkimuksessa T2DM-potilaat, jotka käyttävät metformiinia ensilinjan lääkkeenä, mutta eivät saavuta HbA1c-arvoa alle 7,0 % ja jotka eivät siedä sulfonyyliureaa (hypoglykemia yöllä) ja glitatsoneja (lihavuus, painonnousu ja nilkan turvotus), saada rutiininomaisesti lisähoitoa gliptiinillä (vildagliptiini tai sitagliptiini) toisen linjan hoitona Österreichische Diabetes Gesellschaftin (ÖDG) ohjeiden mukaisesti, jonka on määrännyt lääkäri, joka ei osallistu tähän tutkimukseen. Tämä lääke on ÖDG-standardihoito T2DM:ssä, jota potilaat saavat joka tapauksessa tästä tutkimuksesta huolimatta. Siksi gliptiinihoito ei ole tutkimuslääke, eikä tutkimuskaan vaikuta siihen. Vain potilaat, jotka täyttävät tutkimuksen mukaanottokriteerit ja osallistuvat tutkimukseen vapaaehtoisesti, tutkitaan.

Tutkimuksen perustelut

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia nykyaikaisen suun kautta otettavan diabeteslääkkeen vaikutuksia ÖDG:n ohjeiden mukaisesti ED:hen. Erityistä huomiota kiinnitetään nais- ja miespotilaiden välisiin tuloksiin, jotta voidaan selvittää lääkkeiden erilaisia ​​vaikutuksia tulehdusparametreihin naisilla ja miehillä.

Seuraavat parametrit mitataan:

• Katekolamiini (norepinefriini, dopamiini, epinefriini) Lisämunuainen vapauttaa katekolimiineja stressitilanteissa, kuten psykologisessa stressissä, fyysisessä stressissä tai alhaisissa verensokeritasoissa. Ne ovat vesiliukoisia ja 50 % sitoutuneet plasman proteiineihin. Kolme tärkeintä veressä kiertävää katekoliamiinia ovat epinefriini, norepinefriini ja dopamiini. Niitä tuotetaan pääasiassa lisämunuaisen ytimestä ja sympaattisen hermoston postganglionisista kuiduista. Katekoliamiinien mittaus toimii ohjausparametrina sovelletuissa stressitilanteissa.
• ENST ENST, 20 kDa:n C-terminaalinen fragmentti, joka on peräisin tyypin XVIII kollageenista, on endogeeninen proteiini, joka estää verisuonten muodostumisen. Se estää endoteelisolujen proliferaatiota, migraatiota ja angiogeneesiä. On näyttöä useista neovaskularisaatiotoiminnoista plakin kasvussa, jotka ylläpitävät perfuusiota diffuusiorajojen ulkopuolella valtimon luumenista ja ulommasta adventitiaalisesta vasa vasorumista, keräävät pro-aterogeenisia plasmamolekyylejä, keräävät immuunisoluja ja progenitoreja ja edistävät plakinsisäistä verenvuotoa. ENST angiostaattisena tekijänä saattaa olla valittu ase torjumaan näitä vaikutuksia.
• BNP Aivojen natriureettinen peptidi (BNP) on 32 aminohapon peptidi. Sitä syntetisoidaan pääasiassa sydämen vasemmassa kammiossa 108 aminohapon pro-hormoni preproBNP:nä (-BNP). Hormoni on voimakas vasodilataattori ja natriureettinen tekijä, joka säätelee suolan ja veden homeostaasia. BNP:tä varastoidaan ihmisen sydänkudoksessa pääasiassa BNP-32:na pienemmän määrän preproBNP-prekursoria kanssa. BNP:n kiertävät plasmamuodot ovat BNP-32 ja NH2-terminaalinen osa proBNP (Nt-proBNP). Lisääntynyttä BNP:n ja Nt-proBNP:n eritystä esiintyy pääasiassa kammioiden seinämien lisääntyneen jännityksen, heikentyneen hapensyötön, akuutin sydäninfarktin, kroonisen sydämen vajaatoiminnan ja sydämen hypertrofian yhteydessä. Nt-proBNP-tason osoitettiin olevan merkittävästi kohonnut T2DM-potilaiden kohortissa. Yhdessä sekä BNP että Nt-proBNP toimivat herkkinä CVD-markkereina.
• Intima-median paksuus (kaulavaltimon ultraäänellä) IMT on valtimoiden seinämien paksuuden mittaus, yleensä ulkoisella ultraäänellä, ateroskleroottisten leesioiden havaitsemiseksi ja etenemisen seuraamiseksi. Poikkileikkausyhteydet yhteisen kaulavaltimon IMT:n ja kardiovaskulaaristen riskitekijöiden välillä on osoitettu useissa tutkimuksissa.
• Syke
• Verenpaine
• EKG