Influência da DPP-4 nos Parâmetros Inflamatórios em Diabéticos: Aspectos de Gênero

A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que mais de 180 milhões de pessoas em todo o mundo tenham diabetes. É provável que esse número mais que dobre até 2030. Além disso, a OMS proclama que o diabetes causa cerca de 5% de todas as mortes no mundo a cada ano. Eventos cardiovasculares são a causa mais comum de morte em pacientes com DM2. De acordo com o estudo VERONA, que observou 6.000 pacientes com DM2 ao longo de 10 anos, 44% de todas as mortes foram causadas por DCV, principalmente ataque cardíaco e acidente vascular cerebral. Interessante é o fato de que os diabéticos do sexo masculino têm um risco 2 a 3 vezes maior para DCV, enquanto as pacientes com DM2 do sexo feminino têm um risco 3 a 7 vezes maior de sofrer um evento cardiovascular, embora não haja explicação satisfatória para esse fenômeno.

A DCV é causada pela aterosclerose, uma condição decorrente da disfunção erétil. Assim, a DE representa um importante parâmetro diagnóstico e prognóstico para estimar o risco cardiovascular em um estado muito precoce. Essa DE é frequentemente causada por uma bioatividade reduzida do NO. Essa molécula é sintetizada nas células endoteliais pela oxidação da L-arginina em uma reação catalisada pela sintase do óxido nítrico endotelial. O NO é capaz de proteger a parede do vaso devido às suas atividades vasodilatadora, antiadesiva e antiproliferativa. Estudos experimentais e clínicos demonstram que o DM2 está intimamente associado à DE, o que pode ser consequência de uma bioatividade reduzida do NO. Os mecanismos centrais que explicam esse defeito no DM2 são a inativação do NO por espécies reativas de oxigênio, a redução nas quantidades de cofatores necessários para a síntese de NO, como biopterina e NADPH, bem como a inibição da NO-sintase endotelial por fosforilação (proteína quinase C) e O-glicosilação (via da hexosamina).

A endostatina (ENST), um fator antiangiogênico, bloqueia a proliferação e migração de células endoteliais, induz a apoptose de células endoteliais e inibe, assim, a angiogênese. Os níveis plasmáticos basais de ENST são mais elevados em pacientes com DM2 e, portanto, podem ser o elo que faltava para explicar a inativação do NO como fator pró-angiogênico no processo de aterosclerose.

No DM2, a alta carga de glicose no sangue leva ao inchaço da membrana basal e, portanto, à microangiopatia. Isso favorece a gênese da hipertensão devido à glomeruloesclerose. Eventualmente, três fatores promovem o aumento do risco de ataque cardíaco e derrame:

1. Hipertensão
2. Aumento de VLDL (devido a baixos níveis de insulina)
3. e elevada disposição de coagulação (devido à produção induzida por hiperglicemia de fibrinogênio, fator de coagulação V e VIII).

Uma das dificuldades no DM2 é a coexistência de polineuropatia. Como resultado, os sintomas de angina pectoris sob estresse são indolores, de modo que infartos silenciosos são frequentes e muitas vezes o ponto final no progresso da DCV. Assim, o objetivo mais importante na terapia do DM2 é a prevenção de complicações secundárias, como DCV. Portanto, o ajuste exato da glicemia (monitorado pela HbA1c) desempenha um papel fundamental na prevenção. Infelizmente, apenas dois terços de todos os pacientes com DM2 nos EUA e na Europa se encontram no intervalo recomendado de HbA1c (6,5-7,0%). Consequentemente, a medicação antidiabética oral precisa de ajuste e intensificação permanentes para retardar o progresso do DM2. No entanto, a metformina e a sulfonilureia inviabilizam o tratamento ideal por causa de efeitos colaterais indesejados, especialmente hipoglicemia e ganho de peso.

Recentemente, foram identificados dois hormônios peptídicos, GLP-1 e GIP, com efeitos insulinotrópicos. Essas chamadas incretinas são secretadas pelo trato gastrointestinal após a exposição à glicose na nutrição. Os efeitos fisiológicos resultam em

• aumento da secreção de insulina
• inibição da secreção de glucagon
• e redução do peso corporal. Foi observado que os níveis de incretina são reduzidos em pacientes com intolerância à glicose. Assim, a abordagem terapêutica reside na elevação do GLP-1 e do GIP impedindo a sua degradação através da enzima DPP-4 (dipeptidilpeptidase 4), as chamadas gliptinas que inibem as enzimas DPP-4.

Os melhores resultados na redução da HbA1c foram obtidos quando as gliptinas foram combinadas com metformina, glimepirida ou pioglitazona.

Neste estudo, pacientes com DM2, que estão tomando metformina como medicação de primeira linha, mas não atingem HbA1c abaixo de 7,0% e com intolerância a sulfonilureia (hipoglicemia noturna) e glitazonas (obesidade, ganho de peso e edema de tornozelo), serão faça rotineiramente uma terapia complementar com gliptinas (Vildagliptina ou Sitagliptina) como terapia de segunda linha de acordo com as diretrizes da Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG) prescrita por um médico não envolvido neste estudo. Este medicamento é uma terapia padrão ÖDG em T2DM, que os pacientes recebem de qualquer maneira, apesar deste estudo. Portanto, a terapia com gliptinas não é uma medicação do estudo e também não é influenciada pelo estudo. Somente serão investigados os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão do estudo e participarem voluntariamente do estudo.

Justificativa do estudo

Este estudo tem como objetivo investigar os efeitos de um medicamento antidiabético oral moderno de acordo com as diretrizes do ÖDG em ED. Um foco especial será colocado no resultado entre pacientes do sexo feminino e masculino para elucidar os diferentes efeitos das drogas nos parâmetros inflamatórios em mulheres e homens.

Serão medidos os seguintes parâmetros:

• Catecolaminas (norepinefrina, dopamina, epinefrina) As catecolaminas são liberadas pela glândula adrenal em situações de estresse, como estresse psicológico, estresse físico ou baixos níveis de açúcar no sangue . São solúveis em água e 50% ligados às proteínas plasmáticas. As três principais catecolaminas que circulam no sangue são epinefrina, norepinefrina e dopamina. Eles são produzidos principalmente a partir da medula adrenal e das fibras pós-ganglionares do sistema nervoso simpático. A dosagem das catecolaminas serve como parâmetro de controle para as situações de estresse aplicadas.
• ENST ENST, um fragmento C-terminal de 20 kDa derivado do colágeno tipo XVIII, é uma proteína endógena que bloqueia a formação de vasos sanguíneos. Inibe a proliferação, migração e angiogênese das células endoteliais. Há evidências de várias funções de neovascularização no crescimento da placa que mantêm a perfusão além dos limites de difusão do lúmen da artéria e da adventícia externa dos vasa vasorum, depositam moléculas plasmáticas pró-aterogênicas, recrutam células imunes e progenitores e promovem hemorragia intraplaca. ENST, como um fator angiostático, pode ser a arma de escolha para combater esses efeitos.
• BNP O peptídeo natriurético cerebral (BNP) é um peptídeo de 32 aminoácidos. É sintetizado predominantemente no ventrículo esquerdo do coração como o pró-hormônio de 108 aminoácidos preproBNP (-BNP). O hormônio é um potente vasodilatador e um fator natriurético que regula a homeostase do sal e da água. O BNP é armazenado no tecido cardíaco humano principalmente como BNP-32 com uma quantidade menor do precursor preproBNP. As formas plasmáticas circulantes do BNP são o BNP-32 e a porção NH2-terminal do proBNP (Nt-proBNP) . O aumento da secreção de BNP e Nt-proBNP ocorre principalmente com aumento da tensão nas paredes ventriculares, diminuição do suprimento de oxigênio, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca crônica e na hipertrofia do coração . O nível de Nt-proBNP mostrou-se significativamente elevado na coorte de pacientes com DM2. Juntos, tanto o BNP quanto o Nt-proBNP servem como marcadores sensíveis de DCV.
• Espessura média-intimal (por ultrassonografia da carótida) A EMI é uma medida da espessura das paredes das artérias, geralmente por ultrassonografia externa, para detectar a presença e rastrear a progressão de lesões ateroscleróticas. Associações transversais entre EMI da artéria carótida comum e fatores de risco cardiovascular foram demonstradas em vários estudos.
• Frequência cardíaca
• Pressão arterial
• ECG