Indflydelse af DPP-4 på inflammatoriske parametre hos diabetikere: kønsaspekter

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anslår, at mere end 180 millioner mennesker verden over har diabetes. Dette tal vil sandsynligvis mere end fordobles i 2030. Ydermere proklamerer WHO, at diabetes forårsager omkring 5 % af alle dødsfald globalt hvert år. Kardiovaskulære hændelser er den mest almindelige dødsårsag hos T2DM-patienter. Ifølge VERONA-undersøgelsen, som observerede 6000 T2DM-patienter over 10 år, var 44 % af alle dødsfald forårsaget af hjerte-kar-sygdomme, primært hjerteanfald og slagtilfælde. Interessant er det faktum, at mandlige diabetikere har en 2 til 3 gange risiko for CVD, mens kvindelige T2DM patienter har en 3 til 7 gange risiko for at lide af en kardiovaskulær hændelse, selvom der ikke er nogen tilfredsstillende forklaring på dette fænomen.

CVD er forårsaget af åreforkalkning, en tilstand, der opstår som følge af ED. Derfor repræsenterer ED en vigtig diagnostisk og prognostisk parameter til at estimere den kardiovaskulære risiko i en meget tidlig tilstand. Sådan ED er ofte forårsaget af en reduceret bioaktivitet af NO. Dette molekyle syntetiseres i endotelceller ved oxidation af L-arginin i en reaktion katalyseret af den endoteliale nitrogenoxidsyntase. NO er ​​i stand til at beskytte karvæggen på grund af dens vasodilaterende, anti-adhæsive og anti-proliferative aktiviteter. Eksperimentelle og kliniske undersøgelser viser, at T2DM er tæt forbundet med ED, hvilket kan være konsekvensen af ​​en reduceret bioaktivitet af NO. Centrale mekanismer, der forklarer denne defekt i T2DM, er inaktivering af NO af reaktive oxygenarter, reduktion i mængden af ​​co-faktorer, der er nødvendige for NO-syntese, såsom biopterin og NADPH, samt inhibering af endotelial NO-syntase ved fosforylering (proteinkinase C) og O-glycosylering (hexosaminvej).

Endostatin (ENST), en anti-angiogenetisk faktor, blokerer endotelcelleproliferation og migration, inducerer endotelcelleapoptose og hæmmer derved angiogenese. Basale plasmaniveauer af ENST er højere hos T2DM-patienter og kan derfor være det manglende led til at forklare inaktiveringen af ​​NO som pro-angiogenetisk faktor i ateroskleroseprocessen.

Ved T2DM fører den høje glukosebelastning i blodet til hævelse af basalmembranen og dermed til mikroangiopati. Dette favoriserer tilblivelsen af ​​hypertension på grund af glomerulosklerose. Til sidst fremmer tre faktorer den øgede risiko for hjerteanfald og slagtilfælde:

1. Forhøjet blodtryk
2. Forøgelse af VLDL (på grund af lave insulinniveauer)
3. og forhøjet koagulationsdisposition (på grund af hyperglykæmi-induceret produktion af fibrinogen, koagulationsfaktor V og VIII).

En af vanskelighederne ved T2DM er sameksistensen af ​​polyneuropati. Som følge heraf er symptomer på angina pectoris under stress smertefri, så stille infarkter er hyppige og ofte endepunktet i CVD-forløbet. Således er det vigtigste mål i T2DM-terapi forebyggelse af sekundære komplikationer såsom CVD. Derfor spiller den nøjagtige justering af blodsukkeret (overvåget af HbA1c) en central rolle i forebyggelsen. Desværre befinder kun to tredjedele af alle patienter med T2DM i USA og Europa sig i det anbefalede HbA1c-spænd (6,5-7,0 %). Som følge heraf har oral anti-diabetisk medicin brug for permanent justering og intensivering for at forsinke udviklingen af ​​T2DM. Men metformin og sulfonylurinstof afsporer den optimale behandling på grund af uønskede bivirkninger, især hypoglykæmi og vægtøgning.

For nylig blev to peptidhormoner, GLP-1 og GIP, med insulinotropiske virkninger identificeret. Disse såkaldte inkretiner udskilles af mave-tarmkanalen efter eksponering for glukose i ernæring. Fysiologiske effekter resulterer i

• øget insulinsekretion
• hæmning af glukagon sekretion
• og reduktion af kropsvægt. Det er blevet observeret, at inkretinniveauer er reduceret hos patienter med nedsat glukosetolerance. Den terapeutiske tilgang ligger således inden for forhøjelsen af ​​GLP-1 og GIP ved at forhindre deres nedbrydning gennem enzymet DPP-4 (dipeptidylpeptidase 4), de såkaldte gliptiner, der hæmmer DPP-4 enzymerne.

De bedste resultater i HbA1c-reduktion blev opnået, når gliptiner blev kombineret med metformin, glimepirid eller pioglitazon.

I denne undersøgelse vil patienter med T2DM, som tager metformin som førstelinjemedicin, men som ikke opnår et HbA1c under 7,0 % og med intolerance over for sulfonylurinstof (hypoglykæmi om natten) og glitazoner (fedme, vægtøgning og ankelødem), rutinemæssigt få en tillægsbehandling med gliptiner (Vildagliptin eller Sitagliptin) som andenlinjebehandling i henhold til retningslinjerne fra Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG) ordineret af en læge, der ikke er involveret i denne undersøgelse. Denne medicin er en ÖDG-standardbehandling ved T2DM, som patienterne får alligevel på trods af denne undersøgelse. Derfor er terapien med gliptiner ikke en undersøgelsesmedicin og er heller ikke påvirket af undersøgelsen. Kun patienter, som opfylder undersøgelsens inklusionskriterier og frivilligt deltager i undersøgelsen, vil blive undersøgt.

Begrundelse for undersøgelsen

Denne undersøgelse har til formål at undersøge virkningerne af en moderne oral anti-diabetisk medicin i henhold til retningslinjerne fra ÖDG om ED. Der vil blive sat særligt fokus på udfaldet mellem kvindelige og mandlige patienter for at belyse lægemidlernes forskellige effekter på inflammatoriske parametre hos kvinder og mænd.

Følgende parametre vil blive målt:

• Katekolamin (noradrenalin, dopamin, epinephrin) Katekolaminer frigives af binyrerne i stresssituationer såsom psykisk stress, fysisk stress eller lavt blodsukkerniveau. De er vandopløselige og 50 % bundet til plasmaproteiner. De tre vigtigste katekolaminer, der cirkulerer i blodet, er epinephrin, noradrenalin og dopamin. De er hovedsageligt fremstillet af binyremarven og de postganglioniske fibre i det sympatiske nervesystem. Målingen af ​​katekolaminerne fungerer som kontrolparameter for de påførte stresssituationer.
• ENST ENST, et 20 kDa C-terminalt fragment afledt af type XVIII kollagen, er et endogent protein, der blokerer dannelsen af ​​blodkar. Det hæmmer endotelcelleproliferation, migration og angiogenese. Der er evidens for adskillige funktioner af neovaskularisering i plakvækst, der opretholder perfusion ud over grænserne for diffusion fra arterielumen og ydre adventitial vasa vasorum, afsætter pro-atherogene plasmamolekyler, rekrutterer immunceller og progenitorer og fremmer intraplaque-blødning. ENST, som en angiostatisk faktor, kan være det foretrukne våben til at bekæmpe disse effekter.
• BNP Brain natriuretic peptide (BNP) er et peptid med 32 aminosyrer. Det syntetiseres overvejende i hjertets venstre ventrikel som det 108-aminosyrer pro-hormon preproBNP (-BNP). Hormonet er en potent vasodilator og en natriuretisk faktor, der regulerer salt- og vandhomeostase. BNP opbevares i det humane hjertevæv hovedsageligt som BNP-32 med en mindre mængde af precursoren preproBNP. De cirkulerende plasmaformer af BNP er BNP-32 og den NH2-terminale del proBNP (Nt-proBNP). Øget sekretion af BNP og Nt-proBNP forekommer hovedsageligt med øget spænding i ventrikulære vægge, nedsat iltforsyning, akut myokardieinfarkt, kronisk hjertesvigt og hypertrofi af hjertet. Nt-proBNP-niveauet viste sig at være signifikant forhøjet i kohorten af ​​patienter med T2DM. Tilsammen tjener både BNP og Nt-proBNP som følsomme markører for CVD.
• Intima-media tykkelse (ved carotis-ultralyd) IMT er en måling af tykkelsen af ​​arterievæggene, sædvanligvis ved ekstern ultralyd, for at detektere tilstedeværelsen og for at spore progressionen af ​​aterosklerotiske læsioner. Tværsnitssammenhænge mellem almindelig carotisarterie IMT og kardiovaskulære risikofaktorer er blevet påvist i flere undersøgelser.
• Hjerterytme
• Blodtryk
• EKG