Influencia de la DPP-4 sobre parámetros inflamatorios en diabéticos: aspectos de género

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que más de 180 millones de personas en todo el mundo tienen diabetes. Es probable que este número se duplique con creces para 2030. Además, la OMS proclama que la diabetes causa alrededor del 5 % de todas las muertes a nivel mundial cada año. Los eventos cardiovasculares son la causa más común de muerte en pacientes con DM2. Según el estudio VERONA, que observó a 6000 pacientes con DM2 durante 10 años, el 44 % de todas las muertes fueron causadas por ECV, principalmente por infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Es interesante el hecho de que los hombres diabéticos tienen un riesgo de 2 a 3 veces mayor de CVD, mientras que las mujeres con DM2 tienen un riesgo de 3 a 7 veces mayor de sufrir un evento cardiovascular, aunque no existe una explicación satisfactoria para este fenómeno.

La ECV es causada por la aterosclerosis, una condición que surge de la disfunción eréctil. Por lo tanto, la DE representa un parámetro diagnóstico y pronóstico importante para estimar el riesgo cardiovascular en un estado muy temprano. Tal DE es causada frecuentemente por una bioactividad reducida de NO. Esta molécula se sintetiza en las células endoteliales por oxidación de la L-arginina en una reacción catalizada por la óxido nítrico sintasa endotelial. El NO es capaz de proteger la pared del vaso debido a sus actividades vasodilatadoras, antiadherentes y antiproliferativas. Los estudios experimentales y clínicos demuestran que la DM2 está estrechamente relacionada con la disfunción eréctil, lo que puede ser consecuencia de una bioactividad reducida del NO. Los mecanismos centrales que explican este defecto en la DM2 son la inactivación del NO por especies reactivas de oxígeno, la reducción de las cantidades de cofactores necesarios para la síntesis de NO, como biopterina y NADPH, así como la inhibición de la NO-sintasa endotelial por fosforilación. (proteína quinasa C) y O-glicosilación (vía de la hexosamina).

La endostatina (ENST), un factor antiangiogenético, bloquea la proliferación y migración de las células endoteliales, induce la apoptosis de las células endoteliales e inhibe la angiogénesis. Los niveles plasmáticos basales de ENST son más altos en pacientes con DM2 y, por lo tanto, pueden ser el eslabón perdido para explicar la inactivación del NO como factor proangiogenético en el proceso de aterosclerosis.

En T2DM, la alta carga de glucosa en la sangre conduce a la inflamación de la membrana basal y, por lo tanto, a la microangiopatía. Esto favorece la génesis de hipertensión por glomeruloesclerosis. Eventualmente, tres factores promueven el aumento del riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular:

1. Hipertensión
2. Aumento de VLDL (debido a niveles bajos de insulina)
3. y disposición de coagulación elevada (debido a la producción de fibrinógeno, factor de coagulación V y VIII inducida por hiperglucemia).

Una de las dificultades de la DM2 es la coexistencia de polineuropatía. Como resultado, los síntomas de la angina de pecho bajo estrés son indoloros, por lo que los infartos silenciosos son frecuentes y, a menudo, el punto final en el progreso de la ECV. Por tanto, el objetivo más importante en el tratamiento de la DM2 es la prevención de complicaciones secundarias como la ECV. Por lo tanto, el ajuste exacto de la glucosa en sangre (controlada por HbA1c) juega un papel fundamental en la prevención. Desafortunadamente, solo dos tercios de todos los pacientes con DMT2 en los EE. UU. y Europa se encuentran en el rango de HbA1c recomendado (6,5-7,0 %). En consecuencia, la medicación antidiabética oral necesita un ajuste e intensificación permanente para retrasar el progreso de la DM2. Sin embargo, la metformina y la sulfonilurea descarrilan el tratamiento óptimo debido a los efectos secundarios no deseados, especialmente la hipoglucemia y el aumento de peso.

Recientemente, se identificaron dos hormonas peptídicas, GLP-1 y GIP, con efectos insulinotrópicos. Estas llamadas incretinas son secretadas por el tracto gastrointestinal después de la exposición a la glucosa en la nutrición. Los efectos fisiológicos resultan en

• aumento de la secreción de insulina
• inhibición de la secreción de glucagón
• y reducción del peso corporal. Se ha observado que los niveles de incretina se reducen en pacientes con intolerancia a la glucosa. Así, el abordaje terapéutico se encuentra dentro de la elevación de GLP-1 y GIP evitando su degradación a través de la enzima DPP-4 (dipeptidilpeptidasa 4), las denominadas gliptinas que inhiben las enzimas DPP-4.

Los mejores resultados en la reducción de HbA1c se lograron cuando las gliptinas se combinaron con metformina, glimepirida o pioglitazona.

En este estudio, los pacientes con DM2, que estén tomando metformina como medicación de primera línea pero no alcancen una HbA1c por debajo del 7,0 % y con intolerancia a las sulfonilureas (hipoglucemia nocturna) y glitazonas (obesidad, aumento de peso y edema de tobillo), recibir de forma rutinaria una terapia adicional con gliptinas (Vildagliptin o Sitagliptin) como terapia de segunda línea de acuerdo con las pautas de Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG) prescrita por un médico que no participa en este estudio. Este medicamento es una terapia estándar de ÖDG en T2DM, que los pacientes reciben de todos modos a pesar de este estudio. Por lo tanto, la terapia con gliptinas no es un medicamento de estudio y tampoco está influenciada por el estudio. Solo se investigarán los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión del estudio y participen voluntariamente en el estudio.

Justificación del estudio

Este estudio tiene como objetivo investigar los efectos de un medicamento antidiabético oral moderno de acuerdo con las directrices de la ÖDG sobre la disfunción eréctil. Se pondrá especial énfasis en el resultado entre pacientes femeninos y masculinos para dilucidar los diferentes efectos de los medicamentos sobre los parámetros inflamatorios en mujeres y hombres.

Se medirán los siguientes parámetros:

• Catecolaminas (norepinefrina, dopamina, epinefrina) Las catecolaminas son liberadas por la glándula suprarrenal en situaciones de estrés como estrés psicológico, estrés físico o niveles bajos de azúcar en sangre. Son solubles en agua y se unen en un 50 % a las proteínas plasmáticas. Las tres principales catecolaminas que circulan en la sangre son la epinefrina, la norepinefrina y la dopamina. Se producen principalmente a partir de la médula suprarrenal y las fibras posganglionares del sistema nervioso simpático. La medida de las catecolaminas sirve como parámetro de control para las situaciones de estrés aplicadas.
• ENST ENST, un fragmento C-terminal de 20 kDa derivado del colágeno tipo XVIII, es una proteína endógena que bloquea la formación de vasos sanguíneos. Inhibe la proliferación, migración y angiogénesis de las células endoteliales. Existe evidencia de varias funciones de la neovascularización en el crecimiento de la placa que mantienen la perfusión más allá de los límites de la difusión desde la luz de la arteria y los vasa vasorum adventicios externos, depositan moléculas plasmáticas proaterogénicas, reclutan células inmunitarias y progenitores y promueven la hemorragia intraplaca. ENST, como factor angiostático, podría ser el arma preferida para combatir estos efectos.
• BNP El péptido natriurético cerebral (BNP) es un péptido de 32 aminoácidos. Se sintetiza predominantemente en el ventrículo izquierdo del corazón como la prohormona preproBNP (-BNP) de 108 aminoácidos. La hormona es un vasodilatador potente y un factor natriurético que regula la homeostasis de la sal y el agua. El BNP se almacena en el tejido cardíaco humano principalmente como BNP-32 con una cantidad menor del precursor preproBNP. Las formas plasmáticas circulantes de BNP son BNP-32 y la porción NH2-terminal proBNP (Nt-proBNP) . El aumento de la secreción de BNP y Nt-proBNP ocurre principalmente con el aumento de la tensión en las paredes ventriculares, la disminución del suministro de oxígeno, el infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardíaca cardíaca crónica y la hipertrofia del corazón. Se demostró que el nivel de Nt-proBNP estaba significativamente elevado en la cohorte de pacientes con DM2. En conjunto, tanto el BNP como el Nt-proBNP sirven como marcadores sensibles de ECV.
• Grosor íntima-media (por ultrasonido carotídeo) El IMT es una medida del grosor de las paredes de las arterias, generalmente por ultrasonido externo, para detectar la presencia y seguir la progresión de las lesiones ateroscleróticas. En varios estudios se han demostrado asociaciones transversales entre el GIM de la arteria carótida común y los factores de riesgo cardiovascular.
• Ritmo cardiaco
• Presión arterial
• electrocardiograma