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DPP-4 对糖尿病患者炎症参数的影响：性别方面

2010年7月15日 更新者：Medical University of Vienna

现代口服抗糖尿病药物对女性和男性糖尿病患者内皮功能障碍和心血管风险的影响：性别方面

心血管事件是 2 型糖尿病 (T2DM) 患者最常见的死亡原因。 男性糖尿病患者患心血管疾病 (CVD) 的风险是其 2 到 3 倍，而女性糖尿病患者患心血管疾病的风险是其 3 到 7 倍。

内皮功能障碍 (ED) 在动脉粥样硬化病变的发展中起着核心作用。 此外，ED 代表了一个重要的诊断和预后参数，用于估计早期状态下的心血管风险。 实验和临床研究表明，T2DM 与 ED 密切相关，这可能是一氧化氮 (NO) 生物活性降低的结果。

糖尿病治疗的成功由长期参数 HbA1c 监测。 然而，在美国和欧洲，只有三分之二的 T2DM 患者发现自己处于推荐的 HbA1c 范围内 (6.5-7.0 %)。 因此，口服抗糖尿病药物需要不断调整和强化，以延缓T2DM的进展。

最近，鉴定了两种具有促胰岛素作用的肽激素。 这些激素，胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP)，在接触营养中的葡萄糖后由胃肠道分泌。 生理作用是增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌和减轻体重。 此外，这些肠降血糖素在葡萄糖耐量受损的患者中减少。 因此，治疗方法在于通过酶 DPP-4（二肽基肽酶 4）防止 GLP-1 和 GIP 降解来提高它们。

因此，所谓的格列汀抑制 DPP-4 酶。 当格列汀类药物与二甲双胍、格列美脲或吡格列酮联用时，在降低 HbA1c 方面取得了最佳效果。

在这项研究中，服用二甲双胍作为一线药物但 HbA1c 未低于 7.0% 的 T2DM 患者将根据以下指南常规接受格列汀类药物（维格列汀或西格列汀）作为二线治疗的附加疗法由未参与本研究的医生开的 Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG)。 这种药物是 T2DM 的 ÖDG 标准疗法，尽管有这项研究，患者还是接受了。 因此，格列汀类药物治疗不是研究药物，也不受研究影响。 只有符合研究纳入标准并自愿参与研究的患者才会接受调查。

研究概览

地位

未知

条件

详细说明

世界卫生组织 (WHO) 估计全世界有超过 1.8 亿人患有糖尿病。 到 2030 年，这个数字可能会增加一倍以上。 此外，世界卫生组织宣布，糖尿病每年导致全球所有死亡人数的 5% 左右。 心血管事件是 T2DM 患者最常见的死亡原因。 根据 VERONA 研究，该研究对 6000 名 T2DM 患者进行了超过 10 年的观察，其中 44% 的死亡是由 CVD 引起的，主要是心脏病发作和中风。 有趣的是，男性糖尿病患者患 CVD 的风险是其 2 到 3 倍，而女性 T2DM 患者患心血管事件的风险是其 3 到 7 倍，尽管对此现象没有令人满意的解释。

CVD 是由动脉粥样硬化引起的，而动脉粥样硬化是由 ED 引起的。 因此，ED 代表了一个重要的诊断和预后参数，用于在非常早期的状态下估计心血管风险。 这种 ED 通常是由 NO 的生物活性降低引起的。 该分子在内皮细胞中通过 L-精氨酸氧化在内皮一氧化氮合酶催化的反应中合成。 由于其血管扩张、抗粘连和抗增殖活性，NO 能够保护血管壁。 实验和临床研究表明，T2DM 与 ED 密切相关，这可能是 NO 生物活性降低的结果。 解释 T2DM 中这种缺陷的主要机制是活性氧使 NO 失活，减少 NO 合成所需的辅因子（如生物蝶呤和 NADPH）的数量，以及通过磷酸化抑制内皮 NO 合酶（蛋白激酶 C）和 O-糖基化（己糖胺途径）。

内皮抑素 (ENST) 是一种抗血管生成因子，可阻断内皮细胞增殖和迁移，诱导内皮细胞凋亡，从而抑制血管生成。 ENST 的基础血浆水平在 T2DM 患者中较高，因此可能是解释 NO 作为促血管生成因子在动脉粥样硬化过程中失活的缺失环节。

在 T2DM 中，血液中的高葡萄糖负荷导致基底膜肿胀，从而导致微血管病。 这有利于肾小球硬化引起的高血压的发生。 最终，三个因素会增加心脏病发作和中风的风险：

  1. 高血压
  2. VLDL 增加（由于胰岛素水平低）
  3. 和凝血倾向升高（由于高血糖诱导纤维蛋白原、凝血因子 V 和 VIII 的产生）。

T2DM 的困难之一是多发性神经病的共存。 因此，压力下的心绞痛症状是无痛的，因此无症状梗塞很常见，而且往往是 CVD 进展的终点。 因此，T2DM 治疗最重要的目标是预防继发性并发症，如 CVD。 因此，血糖的准确调节（由HbA1c监测）在预防中起着举足轻重的作用。 不幸的是，在美国和欧洲，只有三分之二的 T2DM 患者发现自己处于推荐的 HbA1c 范围内 (6.5-7.0 %)。 因此，口服抗糖尿病药物需要不断调整和强化，以延缓T2DM的进展。 然而，二甲双胍和磺酰脲类药物会产生不良副作用，尤其是低血糖和体重增加，从而使最佳治疗脱轨。

最近，发现了两种具有促胰岛素作用的肽类激素 GLP-1 和 GIP。 这些所谓的肠降血糖素是在接触营养中的葡萄糖后由胃肠道分泌的。 生理效应导致

  • 增加胰岛素分泌
  • 抑制胰高血糖素分泌
  • 和减轻体重。 已经观察到，葡萄糖耐量受损的患者中肠降血糖素水平降低。 因此，治疗方法在于通过酶 DPP-4（二肽基肽酶 4）（即抑制 DPP-4 酶的所谓格列汀）防止它们降解，从而提高 GLP-1 和 GIP。

当格列汀类药物与二甲双胍、格列美脲或吡格列酮联合使用时，在降低 HbA1c 方面取得了最佳效果。

在这项研究中，服用二甲双胍作为一线药物但 HbA1c 未低于 7.0% 且对磺脲类药物（夜间低血糖）和格列酮类药物（肥胖、体重增加和脚踝水肿）不耐受的 T2DM 患者将根据未参与本研究的医生开具的 Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG) 指南，定期接受格列汀类药物（维格列汀或西格列汀）的附加治疗作为二线治疗。 这种药物是 T2DM 的 ÖDG 标准疗法，尽管有这项研究，患者还是接受了。 因此，格列汀类药物治疗不是研究药物，也不受研究影响。 只有符合研究纳入标准并自愿参与研究的患者才会接受调查。

研究的基本原理

本研究旨在根据 ÖDG 指南调查现代口服抗糖尿病药物对 ED 的影响。 将特别关注女性和男性患者的结果，以阐明药物对女性和男性炎症参数的不同影响。

将测量以下参数：

  • 儿茶酚胺（去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺素） 在心理压力、身体压力或低血糖水平等压力情况下，肾上腺会释放儿茶酚胺。 它们是水溶性的，50% 与血浆蛋白结合。 血液中循环的三种主要儿茶酚胺是肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。 它们主要由肾上腺髓质和交感神经系统的节后纤维产生。 儿茶酚胺的测量用作施加压力情况的控制参数。
  • ENST ENST 是一种源自 XVIII 型胶原的 20-kDa C 末端片段，是一种阻断血管形成的内源性蛋白质。 它抑制内皮细胞增殖、迁移和血管生成。 有证据表明新血管形成在斑块生长中具有多种功能，可维持灌注超出动脉腔和外膜滋养管扩散的限制，沉积促动脉粥样硬化血浆分子，募集免疫细胞和祖细胞，并促进斑块内出血。 ENST 作为一种血管抑制因子，可能是对抗这些影响的首选武器。
  • BNP 脑利钠肽 (BNP) 是一种由 32 个氨基酸组成的肽。 它主要在心脏的左心室合成为 108 个氨基酸的激素原前原 BNP (-BNP)。 该激素是一种有效的血管扩张剂和利尿钠因子，可调节盐和水的稳态。 BNP 主要以 BNP-32 和少量前体 preproBNP 的形式储存在人体心脏组织中。 BNP 的循环血浆形式是 BNP-32 和 NH2-末端部分 proBNP (Nt-proBNP)。 BNP 和 Nt-proBNP 分泌增加主要发生在心室壁张力增加、供氧减少、急性心肌梗塞、慢性心力衰竭和心脏肥大时。 在 T2DM 患者队列中，Nt-proBNP 水平显着升高。 总之，BNP 和 Nt-proBNP 都是 CVD 的敏感标志物。
  • 内膜中层厚度（通过颈动脉超声） IMT 是动脉壁厚度的测量值，通常通过外部超声来检测动脉粥样硬化病变的存在并追踪其进展。 几项研究已经证明了颈总动脉 IMT 与心血管危险因素之间的横断面关联。
  • 心率
  • 血压
  • 心电图

研究类型

观察性的

注册 (预期的)

80

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 奥地利
      • Vienna、奥地利、1090
        • 招聘中
        • Medical University of Viemma
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Jeanette Strametz-Juranek, MD
        • 接触：
        • 首席研究员：
          • Alexandra Kautzky-Willer, MD
        • 副研究员：
          • Alia Sabri, MD
        • 副研究员：
          • Lana Kosi, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

25年 至 70年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

取样方法

非概率样本

研究人群

在这项研究中，40 名女性和 40 名患有 T2DM 的男性受试者根据 ÖDG 指南服用二甲双胍作为口服抗糖尿病单一疗法。

描述

纳入标准：

  • T2DM 患者
  • 二甲双胍治疗
  • 糖化血红蛋白 < 7%
  • 25 - 69 岁

排除标准：

  • 孕妇
  • 未经治疗的甲状腺功能障碍
  • 肾功能不全（肌酐清除率 < 60 毫升/分钟）
  • 不稳定冠心病
  • NYHA III 或 IV
  • 除脂肪变性外的严重肝功能障碍（GOT 和 GPT 比 ULN 高 3 倍）
  • 接受可的松治疗的患者
  • 最近 6 个月内中风后的状况

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

队列和干预

团体/队列
女性糖尿病患者
女性，25-75 岁，未怀孕，有/无激素替代疗法 T2DM，HbA1c > 7%，二甲双胍单药治疗
男性糖尿病患者
25-75 岁，T2DM，HbA1c > 7%，二甲双胍单药治疗

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
内皮抑素
大体时间：基线
ENST 是一种源自 XVIII 型胶原的 20-kDa C 末端片段，是一种阻断血管形成的内源性蛋白质。 它抑制内皮细胞增殖、迁移和血管生成。 有证据表明新血管形成在斑块生长中具有多种功能，可维持灌注超出动脉腔和外膜滋养管扩散的限制，沉积促动脉粥样硬化血浆分子，募集免疫细胞和祖细胞，并促进斑块内出血。 ENST 作为一种血管抑制因子，可能是对抗这些影响的首选武器
基线
儿茶酚胺
大体时间：基线
在心理压力、身体压力或低血糖水平等压力情况下，肾上腺会释放儿茶酚胺。 它们是水溶性的，50% 与血浆蛋白结合。 血液中循环的三种主要儿茶酚胺是肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。 它们主要由肾上腺髓质和交感神经系统的节后纤维产生。 儿茶酚胺的测量用作施加压力情况的控制参数。
基线
内皮抑素
大体时间：6个月后
6个月后
儿茶酚胺
大体时间：6个月后
6个月后

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
脑利钠肽
大体时间：基线

脑利钠肽 (BNP) 是一种主要在心脏左心室合成的 32 氨基酸肽，作为 108 氨基酸激素原，是一种有效的血管扩张剂和调节盐和水稳态的利钠因子。增加 BNP 的分泌和Nt-proBNP 主要发生在心室壁张力增加、供氧减少、急性心肌梗塞、慢性心力衰竭和心脏肥大时。

Nt-proBNP 水平在糖尿病患者队列中显着升高。
基线
内膜中层厚度
大体时间：基线
IMT 是对动脉壁厚度的测量，通常通过外部超声来检测动脉粥样硬化病变的存在并跟踪其进展。 几项研究已经证明了颈总动脉 IMT 与心血管危险因素之间的横断面关联
基线
性激素
大体时间：基线
处于低正常范围内的总睾酮浓度可预测糖尿病和 NCEP 定义的中年男性代谢综合征的发展，与 BMI 和其他与胰岛素抵抗相关的因素无关。 女性的雄激素过多与胰岛素抵抗密切相关，并且是 CVD 和 T2DM 的危险因素。 激素替代疗法可改善葡萄糖稳态和脂蛋白谱。 T2DM 消除了女性与性别相关的 CVD 风险差异，糖尿病女性的缺血性心脏病死亡率接近男性。
基线
纤溶酶原激活物抑制剂-1
大体时间：基线
纤溶酶原激活物抑制剂 1 (PAI-1) 是体内纤溶酶原激活的主要生理抑制剂。 冠心病患者的循环 PAI-1 水平升高，并可能通过减少纤维蛋白降解在动脉粥样硬化血栓形成的发展中发挥重要作用。 增加的 PAI-1 表达也可以直接影响血管壁重塑。 胰岛素抵抗综合征的部分特征是肥胖伴内脏脂肪堆积，被认为是 PAI-1 表达的主要调节因子
基线
肾上腺髓质素
大体时间：基线
肾上腺髓质素（AM）具有多功能特性，其中血管扩张降压作用最具特色。 AM 分泌，特别是在心血管组织中，主要受机械应激源（剪切应力、炎症和代谢因素）的调节。 由于在病理条件下对这些刺激中的一种或多种产生过度产生而导致血浆 AM 升高，这可能解释了心血管疾病（如心肌梗塞、高血压、中风和糖尿病）中血浆 AM 水平升高的原因
基线
超敏C反应蛋白
大体时间：基线
内皮激活和急性期反应与 T2DM 患者的胰岛素抵抗和肥胖相关。 前瞻性研究表明，超敏 C 反应蛋白 (usCRP) 可用于预测未来心血管事件的风险
基线
不对称二甲基精氨酸
大体时间：基线
不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 的血浆浓度升高是一氧化氮合酶的内源性抑制剂，与内皮功能障碍、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化有关，因此可能作为心血管疾病发病率的标志。 在 T2DM 中，一氧化氮的释放和/或生物利用度减少。 这种内源性一氧化氮合酶抑制剂 ADMA 最近已成为一氧化氮生物合成的关键因素。
基线
脂联素
大体时间：baselie 和 6 个月后
脂联素是一种由内脏脂肪组织分泌的激素，与瘦素、血管紧张素和抵抗素等其他激素一样，具有抗炎和胰岛素敏化特性。 低血浆脂联素浓度已被建议促进动脉粥样硬化，并已被发现与早期 CVD 发作和冠状动脉中的多发动脉粥样硬化病变有关。 因此，脂联素浓度可能会影响 CVD 的风险，并可能作为促进早期干预的筛查试验之一
baselie 和 6 个月后
阿佩林
大体时间：基线
Apelin 是一种新发现的脂肪细胞因子和变力剂，由白色脂肪组织产生，在肾脏和心脏中也有表达。 越来越多的证据表明 apelin 在心血管系统病理学中的作用。 新诊断和未治疗的 T2DM 患者血浆 Apelin 减少。 在 T2DM 患者中，循环 apelin 和脂联素的调节似乎以相同的方式进行。 Apelin 的失调可能参与明显糖尿病以及相关动脉粥样硬化并发症的形成机制。
基线
稳态模型评估估计的胰岛素抵抗
大体时间：基线

胰岛素抵抗稳态模型评估 (HOMA-IR) 的计算方法是将空腹胰岛素 (μU/ml) 和空腹血糖 (mg/dl) 相乘除以 19（1.2.1 版）。 vom 08.12.2008)

.低于 1 的 HOMA-IR 被认为是正常的，而高于 2 的值则提示胰岛素抵抗。 HOMA-IR 已被建议作为评估胰岛素抵抗和空腹血糖和胰岛素浓度分泌的方法。 T2DM 的特点是高 HOMA IR。 HOMA-IR 是 T2DM 中 CVD 的独立预测因子。
基线
脑利钠肽
大体时间：6个月后
6个月后
内膜中层厚度
大体时间：6个月后
6个月后
性激素
大体时间：6个月后
6个月后
纤溶酶原激活物抑制剂-1
大体时间：6个月后
6个月后
肾上腺髓质素
大体时间：6个月后
6个月后
超敏C反应蛋白
大体时间：6个月后
6个月后
不对称二甲基精氨酸
大体时间：6个月后
6个月后
阿佩林
大体时间：6个月后
6个月后
稳态模型评估估计的胰岛素抵抗
大体时间：6个月后
6个月后

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Medical University of Vienna

调查人员

  • 首席研究员：Jeanette Strametz-Juranek, MD、MUV, Department of Internal Medicine II, Division of Cardiology
  • 首席研究员：Alexandra Kautzky-Willer, MD、MUV, Department of Medicine III, Division of Endocrinology

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2010年1月1日

初级完成 (预期的)

2011年10月1日

研究注册日期

首次提交

2010年7月13日

首先提交符合 QC 标准的

2010年7月14日

首次发布 (估计)

2010年7月15日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2010年7月16日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2010年7月15日

最后验证

2010年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 575/2008

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