Vliv DPP-4 na zánětlivé parametry u diabetiků: genderové aspekty

Světová zdravotnická organizace (WHO) odhaduje, že více než 180 milionů lidí na celém světě má cukrovku. Toto číslo se pravděpodobně do roku 2030 více než zdvojnásobí. Dále WHO prohlašuje, že diabetes každoročně způsobí asi 5 % všech úmrtí na celém světě. Kardiovaskulární příhody jsou nejčastější příčinou úmrtí u pacientů s T2DM. Podle studie VERONA, která sledovala 6000 pacientů s T2DM v průběhu 10 let, bylo 44 % všech úmrtí způsobeno KVO, především srdečním infarktem a mozkovou mrtvicí. Zajímavá je skutečnost, že diabetici muži mají 2 až 3 násobné riziko KVO, zatímco pacienti s DM2T2 mají 3 až 7 násobné riziko kardiovaskulární příhody, i když pro tento jev neexistuje uspokojivé vysvětlení.

KVO je způsobeno aterosklerózou, stavem vycházejícím z ED. ED tedy představuje důležitý diagnostický a prognostický parametr pro odhad kardiovaskulárního rizika ve velmi časném stavu. Taková ED je často způsobena sníženou biologickou aktivitou NO. Tato molekula je syntetizována v endoteliálních buňkách oxidací L-argininu v reakci katalyzované endoteliální syntázou oxidu dusnatého. NO je schopen chránit cévní stěnu díky svým vazodilatačním, antiadhezivním a antiproliferativním aktivitám. Experimentální a klinické studie ukazují, že T2DM úzce souvisí s ED, což může být důsledek snížené biologické aktivity NO. Centrálními mechanismy vysvětlujícími tento defekt u T2DM jsou inaktivace NO reaktivními formami kyslíku, snížení množství kofaktorů nezbytných pro syntézu NO, jako je biopterin a NADPH, a také inhibice endoteliální NO-syntázy fosforylací. (proteinkináza C) a O-glykosylace (hexosaminová dráha) .

Endostatin (ENST), antiangiogenetický faktor, blokuje proliferaci a migraci endoteliálních buněk, indukuje apoptózu endoteliálních buněk a tím inhibuje angiogenezi. Bazální plazmatické hladiny ENST jsou vyšší u pacientů s T2DM, a proto mohou být chybějícím článkem k vysvětlení inaktivace NO jako proangiogenetického faktoru v procesu aterosklerózy.

U T2DM vede vysoká glukózová zátěž v krvi k otoku bazální membrány a tím k mikroangiopatii. To podporuje vznik hypertenze v důsledku glomerulosklerózy. Nakonec tři faktory podporují zvýšené riziko srdečního infarktu a mrtvice:

1. Hypertenze
2. Zvýšení VLDL (kvůli nízkým hladinám inzulínu)
3. a zvýšené srážlivosti (v důsledku hyperglykémie indukované produkce fibrinogenu, koagulačního faktoru V a VIII).

Jednou z obtíží u T2DM je koexistence polyneuropatie. V důsledku toho jsou symptomy anginy pectoris ve stresu bezbolestné, takže tiché infarkty jsou časté a často konečným bodem progrese KVO. Nejdůležitějším cílem terapie T2DM je tedy prevence sekundárních komplikací, jako je KVO. Přesná úprava glykémie (sledovaná HbA1c) proto hraje v prevenci stěžejní roli. Bohužel pouze dvě třetiny všech pacientů s T2DM v USA a Evropě se nacházejí v doporučeném rozpětí HbA1c (6,5–7,0 %). Perorální antidiabetická medikace proto potřebuje trvalou úpravu a intenzifikaci, aby se oddálila progrese T2DM. Avšak metformin a sulfonylmočovina vykolejí optimální léčbu kvůli nežádoucím vedlejším účinkům, zejména hypoglykémii a nárůstu hmotnosti.

Nedávno byly identifikovány dva peptidové hormony, GLP-1 a GIP, s inzulinotropními účinky. Tyto takzvané inkretiny jsou vylučovány gastrointestinálním traktem po expozici glukózy ve výživě. Fyziologické účinky mají za následek

• zvýšená sekrece inzulínu
• inhibice sekrece glukagonu
• a snížení tělesné hmotnosti. Bylo pozorováno, že hladiny inkretinů jsou sníženy u pacientů s poruchou glukózové tolerance. Terapeutický přístup tedy spočívá ve zvýšení GLP-1 a GIP zabráněním jejich degradace prostřednictvím enzymu DPP-4 (dipeptidylpeptidáza 4), tzv. gliptinů, které inhibují enzymy DPP-4.

Nejlepších výsledků v redukci HbA1c bylo dosaženo, když byly gliptiny kombinovány s metforminem, glimepiridem nebo pioglitazonem.

V této studii budou pacienti s T2DM, kteří užívají metformin jako lék první volby, ale nedosahují HbA1c pod 7,0 % a s intolerancí na sulfonylmočovinu (hypoglykémie během noci) a glitazony (obezita, přírůstek hmotnosti a edém kotníků), běžně dostávat doplňkovou terapii gliptiny (vildagliptin nebo sitagliptin) jako terapii druhé linie podle pokynů Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG) předepsanou lékařem, který není zapojen do této studie. Tento lék je ÖDG standardní terapií u T2DM, kterou pacienti přesto dostávají navzdory této studii. Terapie gliptiny proto není studijní medikací a není ani studií ovlivněna. Vyšetřováni budou pouze pacienti, kteří splní kritéria pro zařazení do studie a dobrovolně se studie zúčastní.

Zdůvodnění studie

Tato studie si klade za cíl prozkoumat účinky moderního perorálního antidiabetika podle doporučení ÖDG na ED. Zvláštní důraz bude kladen na výsledky mezi pacienty a pacienty, aby se objasnily různé účinky léků na zánětlivé parametry u žen a mužů.

Budou měřeny následující parametry:

• Katecholamin (norepinefrin, dopamin, epinefrin) Katecholaminy jsou uvolňovány nadledvinami ve stresových situacích, jako je psychický stres, fyzický stres nebo nízká hladina cukru v krvi. Jsou rozpustné ve vodě a z 50 % se váží na plazmatické proteiny. Tři hlavní katecholaminy, které cirkulují v krvi, jsou epinefrin, norepinefrin a dopamin. Jsou produkovány hlavně z dřeně nadledvin a postgangliových vláken sympatického nervového systému. Měření katecholaminů slouží jako kontrolní parametr pro aplikované stresové situace.
• ENST ENST, 20-kDa C-terminální fragment odvozený z kolagenu typu XVIII, je endogenní protein, který blokuje tvorbu krevních cév. Inhibuje proliferaci endoteliálních buněk, migraci a angiogenezi. Existují důkazy pro několik funkcí neovaskularizace v růstu plaků, které udržují perfuzi za hranicemi difúze z lumen arterie a vnějšího adventiciálního vasa vasorum, ukládají proaterogenní plazmatické molekuly, rekrutují imunitní buňky a progenitory a podporují intraplakové krvácení. ENST jako angiostatický faktor může být zbraní volby v boji proti těmto účinkům.
• BNP Brain natriuretic peptide (BNP) je 32-aminokyselinový peptid. Je syntetizován převážně v levé komoře srdce jako 108-aminokyselinový prohormon preproBNP (-BNP). Hormon je silný vazodilatátor a natriuretický faktor regulující homeostázu soli a vody. BNP je uložen v lidské srdeční tkáni hlavně jako BNP-32 s menším množstvím prekurzoru preproBNP. Cirkulující plazmatické formy BNP jsou BNP-32 a NH2-terminální část proBNP (Nt-proBNP). Ke zvýšené sekreci BNP a Nt-proBNP dochází především při zvýšeném napětí ve stěnách komor, sníženém zásobení kyslíkem, akutním infarktu myokardu, chronickém srdečním selhání a při hypertrofii srdce. Hladina Nt-proBNP byla prokázána jako signifikantně zvýšená v kohortě pacientů s T2DM. Celkově vzato, jak BNP, tak Nt-proBNP slouží jako citlivé markery CVD.
• Tloušťka intima-medie (pomocí ultrazvuku karotidy) IMT je měření tloušťky stěn tepen, obvykle pomocí externího ultrazvuku, k detekci přítomnosti a sledování progrese aterosklerotických lézí. Průřezové souvislosti mezi IMT společné karotidy a kardiovaskulárními rizikovými faktory byly prokázány v několika studiích.
• Tepová frekvence
• Krevní tlak
• EKG