Influenza di DPP-4 sui parametri infiammatori nei diabetici: aspetti di genere

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima che oltre 180 milioni di persone nel mondo soffrano di diabete. Questo numero è destinato a più che raddoppiare entro il 2030. Inoltre, l'OMS proclama che il diabete causa circa il 5% di tutti i decessi a livello globale ogni anno. Gli eventi cardiovascolari sono la causa più comune di morte nei pazienti con T2DM. Secondo lo studio VERONA, che ha osservato 6000 pazienti con T2DM in 10 anni, il 44% di tutti i decessi è stato causato da CVD, principalmente infarto e ictus. Interessante è il fatto che i diabetici maschi hanno un rischio da 2 a 3 volte di CVD mentre le pazienti con T2DM femminile hanno un rischio da 3 a 7 volte di soffrire di un evento cardiovascolare sebbene non ci sia una spiegazione soddisfacente per questo fenomeno.

La CVD è causata dall'aterosclerosi, una condizione derivante dalla disfunzione erettile. Pertanto, l'ED rappresenta un importante parametro diagnostico e prognostico per stimare il rischio cardiovascolare in uno stato molto precoce. Tale DE è spesso causata da una ridotta bioattività di NO. Questa molecola è sintetizzata nelle cellule endoteliali mediante ossidazione della L-arginina in una reazione catalizzata dall'ossido nitrico sintasi endoteliale. NO è in grado di proteggere la parete vasale grazie alla sua attività vasodilatatrice, antiadesiva e antiproliferativa. Studi sperimentali e clinici dimostrano che il T2DM è strettamente associato alla disfunzione erettile, che può essere la conseguenza di una ridotta bioattività di NO. I meccanismi centrali che spiegano questo difetto nel T2DM sono l'inattivazione di NO da parte di specie reattive dell'ossigeno, la riduzione della quantità di cofattori necessari per la sintesi di NO, come la biopterina e il NADPH, così come l'inibizione della NO-sintasi endoteliale mediante fosforilazione (proteina chinasi C) e O-glicosilazione (via dell'esosamina).

L'endostatina (ENST), un fattore anti-angiogenetico, blocca la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali, induce l'apoptosi delle cellule endoteliali e inibisce quindi l'angiogenesi . I livelli plasmatici basali di ENST sono più alti nei pazienti con T2DM e quindi potrebbero essere l'anello mancante per spiegare l'inattivazione dell'NO come fattore pro-angiogenetico nel processo di aterosclerosi.

Nel T2DM, l'elevato carico di glucosio nel sangue porta al rigonfiamento della membrana basale e quindi alla microangiopatia. Ciò favorisce la genesi dell'ipertensione dovuta alla glomerulosclerosi. Alla fine, tre fattori promuovono l'aumento del rischio di infarto e ictus:

1. Ipertensione
2. Aumento delle VLDL (dovuto a bassi livelli di insulina)
3. ed elevata predisposizione alla coagulazione (dovuta all'iperglicemia indotta dalla produzione di fibrinogeno, fattore V e VIII della coagulazione).

Una delle difficoltà nel T2DM è la coesistenza della polineuropatia. Di conseguenza i sintomi dell'angina pectoris sotto stress sono indolori così che gli infarti silenti sono frequenti e spesso il punto finale nel progresso della CVD. Pertanto, l'obiettivo più importante nella terapia del T2DM è la prevenzione delle complicanze secondarie come la CVD. Pertanto, l'esatta regolazione della glicemia (monitorata dall'HbA1c) svolge un ruolo fondamentale nella prevenzione. Sfortunatamente, solo due terzi di tutti i pazienti con T2DM negli Stati Uniti e in Europa si trovano nell'intervallo di HbA1c raccomandato (6,5-7,0%). Di conseguenza, i farmaci antidiabetici orali necessitano di aggiustamenti e intensificazioni permanenti per ritardare la progressione del T2DM. Tuttavia, metformina e sulfanilurea fanno deragliare il trattamento ottimale a causa di effetti collaterali indesiderati, in particolare ipoglicemia e aumento di peso.

Recentemente sono stati identificati due ormoni peptidici, GLP-1 e GIP, con effetti insulinotropici. Queste cosiddette incretine sono secrete dal tratto gastrointestinale dopo l'esposizione al glucosio nell'alimentazione. Ne derivano effetti fisiologici

• aumento della secrezione di insulina
• inibizione della secrezione di glucagone
• e riduzione del peso corporeo. È stato osservato che i livelli di incretina sono ridotti nei pazienti con ridotta tolleranza al glucosio. Pertanto, l'approccio terapeutico risiede nell'elevazione di GLP-1 e GIP prevenendo la loro degradazione attraverso l'enzima DPP-4 (dipeptidilpeptidasi 4), le cosiddette gliptine che inibiscono gli enzimi DPP-4.

I migliori risultati nella riduzione di HbA1c sono stati raggiunti quando le gliptine sono state combinate con metformina, glimepiride o pioglitazone.

In questo studio, i pazienti con T2DM, che assumono metformina come farmaco di prima linea ma non raggiungono un HbA1c inferiore al 7,0% e con un'intolleranza alla sulfonilurea (ipoglicemia notturna) e ai glitazoni (obesità, aumento di peso ed edema alla caviglia), ricevere regolarmente una terapia aggiuntiva con gliptine (Vildagliptin o Sitagliptin) come terapia di seconda linea secondo le linee guida dell'Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG) prescritta da un medico non coinvolto in questo studio. Questo farmaco è una terapia standard ÖDG nel T2DM, che i pazienti ricevono comunque nonostante questo studio. Pertanto, la terapia con gliptine non è un farmaco in studio e non è nemmeno influenzata dallo studio. Saranno esaminati solo i pazienti che soddisferanno i criteri di inclusione dello studio e parteciperanno volontariamente allo studio.

Razionale dello studio

Questo studio si propone di indagare gli effetti di un moderno farmaco antidiabetico orale secondo le linee guida dell'ÖDG sulla DE. Un'attenzione particolare sarà posta sull'esito tra pazienti di sesso femminile e maschile per chiarire i diversi effetti dei farmaci sui parametri infiammatori nelle donne e negli uomini.

Verranno misurati i seguenti parametri:

• Catecolamine (norepinefrina, dopamina, epinefrina) Le catecolamine vengono rilasciate dalla ghiandola surrenale in situazioni di stress come stress psicologico, stress fisico o bassi livelli di zucchero nel sangue. Sono solubili in acqua e legate al 50% alle proteine ​​plasmatiche. Le tre principali catecolamine che circolano nel sangue sono l'epinefrina, la norepinefrina e la dopamina. Sono prodotti principalmente dal midollo surrenale e dalle fibre postgangliari del sistema nervoso simpatico. La misurazione delle catecolamine serve come parametro di controllo per le situazioni di stress applicate.
• ENST ENST, un frammento C-terminale di 20 kDa derivato dal collagene di tipo XVIII, è una proteina endogena che blocca la formazione dei vasi sanguigni. Inibisce la proliferazione, la migrazione e l'angiogenesi delle cellule endoteliali. Esistono prove di diverse funzioni della neovascolarizzazione nella crescita della placca che mantengono la perfusione oltre i limiti di diffusione dal lume dell'arteria e dai vasa vasorum avventiziali esterni, depositano molecole plasmatiche pro-aterogeniche, reclutano cellule immunitarie e progenitrici e promuovono l'emorragia intraplacca . L'ENST, come fattore angiostatico, potrebbe essere l'arma preferita per combattere questi effetti.
• BNP Il peptide natriuretico cerebrale (BNP) è un peptide di 32 amminoacidi. È sintetizzato prevalentemente nel ventricolo sinistro del cuore come pro-ormone preproBNP (-BNP) di 108 amminoacidi. L'ormone è un potente vasodilatatore e un fattore natriuretico che regola l'omeostasi del sale e dell'acqua. Il BNP è immagazzinato nel tessuto cardiaco umano principalmente come BNP-32 con una quantità minore del precursore preproBNP. Le forme plasmatiche circolanti di BNP sono BNP-32 e la porzione NH2-terminale proBNP (Nt-proBNP). L'aumento della secrezione di BNP e Nt-proBNP si verifica principalmente con l'aumento della tensione nelle pareti ventricolari, la diminuzione dell'apporto di ossigeno, l'infarto miocardico acuto, l'insufficienza cardiaca cronica e l'ipertrofia del cuore. Il livello di Nt-proBNP si è dimostrato significativamente elevato nella coorte di pazienti con T2DM. Presi insieme, sia BNP che Nt-proBNP fungono da marcatori sensibili di CVD.
• Spessore intima-media (mediante ecografia carotidea) L'IMT è una misurazione dello spessore delle pareti arteriose, solitamente mediante ecografia esterna, per rilevare la presenza e tracciare la progressione delle lesioni aterosclerotiche. Le associazioni trasversali tra IMT dell'arteria carotide comune e fattori di rischio cardiovascolare sono state dimostrate in diversi studi.
• Frequenza cardiaca
• Pressione sanguigna
• ECG