Påvirkning av DPP-4 på inflammatoriske parametere hos diabetikere: kjønnsaspekter

Verdens helseorganisasjon (WHO) anslår at mer enn 180 millioner mennesker over hele verden har diabetes. Dette tallet vil trolig mer enn dobles innen 2030. Videre proklamerer WHO at diabetes forårsaker omtrent 5 % av alle dødsfall globalt hvert år. Kardiovaskulære hendelser er den vanligste dødsårsaken hos T2DM-pasienter. I følge VERONA-studien, som observerte 6000 T2DM-pasienter over 10 år, var 44 % av alle dødsfall forårsaket av CVD, primært hjerteinfarkt og hjerneslag. Interessant er det faktum at mannlige diabetikere har en 2 til 3 ganger risiko for CVD, mens kvinnelige T2DM pasienter har en 3 til 7 ganger risiko for å lide av en kardiovaskulær hendelse, selv om det ikke er noen tilfredsstillende forklaring på dette fenomenet.

CVD er forårsaket av aterosklerose, en tilstand som oppstår fra ED. Derfor representerer ED en viktig diagnostisk og prognostisk parameter for å estimere kardiovaskulær risiko i en veldig tidlig tilstand. Slik ED er ofte forårsaket av en redusert bioaktivitet av NO. Dette molekylet syntetiseres i endotelceller ved oksidasjon av L-arginin i en reaksjon katalysert av den endoteliale nitrogenoksidsyntasen. NO er ​​i stand til å beskytte karveggen på grunn av dens vasodilaterende, anti-klebende og anti-proliferative aktiviteter. Eksperimentelle og kliniske studier viser at T2DM er nært assosiert med ED, som kan være konsekvensen av en redusert bioaktivitet av NO. Sentrale mekanismer som forklarer denne defekten i T2DM er inaktivering av NO av reaktive oksygenarter, reduksjon i mengden av kofaktorer som er nødvendig for NO-syntese, slik som biopterin og NADPH, samt hemming av endotelial NO-syntase ved fosforylering (proteinkinase C) og O-glykosylering (heksosaminvei).

Endostatin (ENST), en anti-angiogenetisk faktor, blokkerer endotelcelleproliferasjon og migrasjon, induserer endotelcelleapoptose og hemmer derved angiogenese. Basale plasmanivåer av ENST er høyere hos T2DM-pasienter og kan derfor være den manglende koblingen for å forklare inaktiveringen av NO som pro-angiogenetisk faktor i prosessen med aterosklerose.

Ved T2DM fører den høye glukosebelastningen i blodet til hevelse av basalmembranen og dermed til mikroangiopati. Dette favoriserer opprinnelsen til hypertensjon på grunn av glomerulosklerose. Til slutt fremmer tre faktorer økt risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag:

1. Hypertensjon
2. Økning av VLDL (på grunn av lave insulinnivåer)
3. og forhøyet koagulasjonsdisponering (på grunn av hyperglykemi-indusert produksjon av fibrinogen, koagulasjonsfaktor V og VIII).

En av vanskelighetene ved T2DM er sameksistensen av polynevropati. Som et resultat er symptomene på angina pectoris under stress smertefrie, slik at stille infarkter er hyppige og ofte endepunktet i CVD-fremgangen. Derfor er det viktigste målet i T2DM-terapi forebygging av sekundære komplikasjoner som CVD. Derfor spiller den nøyaktige justeringen av blodsukker (overvåket av HbA1c) en sentral rolle i forebygging. Dessverre befinner bare to tredjedeler av alle pasienter med T2DM i USA og Europa seg i det anbefalte HbA1c-spennet (6,5-7,0 %). Følgelig trenger oral antidiabetisk medisin permanent justering og intensivering for å forsinke utviklingen av T2DM. Imidlertid avsporer metformin og sulfonylurea den optimale behandlingen på grunn av uønskede bivirkninger, spesielt hypoglykemi og vektøkning.

Nylig ble to peptidhormoner, GLP-1 og GIP, med insulinotropiske effekter identifisert. Disse såkalte inkretinene skilles ut av mage-tarmkanalen etter eksponering for glukose i ernæring. Fysiologiske effekter resulterer i

• økt insulinsekresjon
• hemming av glukagonsekresjon
• og reduksjon av kroppsvekt. Det er observert at inkretinnivåer er redusert hos pasienter med nedsatt glukosetoleranse. Dermed ligger den terapeutiske tilnærmingen innenfor forhøyelsen av GLP-1 og GIP ved å forhindre deres nedbrytning gjennom enzymet DPP-4 (dipeptidylpeptidase 4), de såkalte gliptinene som hemmer DPP-4-enzymene.

De beste resultatene i HbA1c-reduksjon ble oppnådd når gliptiner ble kombinert med metformin, glimepirid eller pioglitazon.

I denne studien vil pasienter med T2DM, som tar metformin som førstelinjemedisin, men ikke oppnår en HbA1c under 7,0 % og med intoleranse mot sulfonylurea (hypoglykemi om natten) og glitazoner (fedme, vektøkning og ankelødem), rutinemessig få en tilleggsbehandling med gliptiner (Vildagliptin eller Sitagliptin) som andrelinjebehandling i henhold til retningslinjene til Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG) foreskrevet av en lege som ikke er involvert i denne studien. Denne medisinen er en ÖDG-standardbehandling ved T2DM, som pasienter får uansett til tross for denne studien. Behandlingen med gliptin er derfor ikke en studiemedisin og er heller ikke påvirket av studien. Kun pasienter som vil oppfylle studiens inklusjonskriterier og frivillig deltar i studien, vil bli undersøkt.

Begrunnelse for studien

Denne studien tar sikte på å undersøke effekten av en moderne oral antidiabetisk medisin i henhold til retningslinjene til ÖDG på ED. Det vil bli satt spesielt fokus på utfallet mellom kvinnelige og mannlige pasienter for å belyse de ulike effektene av legemidlene på inflammatoriske parametere hos kvinner og menn.

Følgende parametere vil bli målt:

• Katekolamin (noradrenalin, dopamin, epinefrin) Katekolaminer frigjøres av binyrene i stresssituasjoner som psykisk stress, fysisk stress eller lavt blodsukkernivå. De er vannløselige og 50 % bundet til plasmaproteiner. De tre viktigste katekolaminene som sirkulerer i blodet er adrenalin, noradrenalin og dopamin. De produseres hovedsakelig fra binyremargen og de postganglioniske fibrene i det sympatiske nervesystemet. Målingen av katekolaminene fungerer som kontrollparameter for de påførte stresssituasjonene.
• ENST ENST, et 20 kDa C-terminalt fragment avledet fra type XVIII kollagen, er et endogent protein som blokkerer dannelsen av blodkar. Det hemmer endotelcelleproliferasjon, migrasjon og angiogenese. Det er bevis for flere funksjoner av neovaskularisering i plakkvekst som opprettholder perfusjon utover diffusjonsgrensene fra arteriens lumen og ytre adventitial vasa vasorum, deponerer pro-atherogene plasmamolekyler, rekrutterer immunceller og stamceller og fremmer intraplakkblødning. ENST, som en angiostatisk faktor, kan være det foretrukne våpenet for å bekjempe disse effektene.
• BNP Brain natriuretic peptide (BNP) er et 32-aminosyrepeptid. Det syntetiseres hovedsakelig i venstre ventrikkel av hjertet som 108-aminosyrer pro-hormon preproBNP (-BNP). Hormonet er en potent vasodilator og en natriuretisk faktor som regulerer salt- og vannhomeostase. BNP lagres i det humane hjertevevet hovedsakelig som BNP-32 med en mindre mengde av forløperen preproBNP. De sirkulerende plasmaformene av BNP er BNP-32 og den NH2-terminale delen proBNP (Nt-proBNP). Økt sekresjon av BNP og Nt-proBNP forekommer hovedsakelig ved økt spenning i ventrikkelveggene, redusert oksygentilførsel, akutt hjerteinfarkt, kronisk hjertesvikt og ved hypertrofi av hjertet. Nt-proBNP-nivået ble vist å være signifikant forhøyet i kohorten av pasienter med T2DM. Til sammen tjener både BNP og Nt-proBNP som sensitive markører for CVD.
• Intima-media tykkelse (ved carotis-ultralyd) IMT er en måling av tykkelsen på arterieveggene, vanligvis ved ekstern ultralyd, for å oppdage tilstedeværelsen og for å spore progresjonen av aterosklerotiske lesjoner. Tverrsnittsassosiasjoner mellom vanlig carotisarterie IMT og kardiovaskulære risikofaktorer er vist i flere studier.
• Puls
• Blodtrykk
• EKG