당뇨병 환자의 염증 매개변수에 대한 DPP-4의 영향: 성별 측면
당뇨병 여성과 남성의 내피 기능 장애 및 심혈관 위험에 대한 최신 경구 항당뇨병 약물의 영향: 성별 측면
심혈관 질환은 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 가장 흔한 사망 원인입니다. 남성 당뇨병 환자는 심혈관 질환(CVD)에 걸릴 위험이 2~3배인 반면, 여성 당뇨병 환자는 CVD로 고통받을 위험이 3~7배 있습니다.
내피 기능 장애(ED)는 죽상동맥경화성 병변의 발생에 중심적인 역할을 합니다. 또한, ED는 초기 상태에서 심혈관 위험을 추정하는 중요한 진단 및 예후 매개변수를 나타냅니다. 실험 및 임상 연구에 따르면 T2DM은 ED와 밀접하게 연관되어 있으며 이는 산화질소(NO)의 생체 활성 감소의 결과일 수 있습니다.
당뇨병 치료의 성공 여부는 장기 매개변수인 HbA1c로 모니터링합니다. 그러나 미국과 유럽의 모든 T2DM 환자의 2/3만이 권장 HbA1c 범위(6.5-7.0%)에 있습니다. 결과적으로 경구 항당뇨병 약물은 T2DM의 진행을 지연시키기 위해 영구적인 조정과 강화가 필요합니다.
최근에, 인슐린 분비 촉진 효과를 갖는 두 가지 펩타이드 호르몬이 확인되었습니다. GLP-1(glucagon-like peptide 1)과 GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)와 같은 호르몬은 영양 상태에서 포도당에 노출된 후 위장관에서 분비됩니다. 생리학적 효과는 인슐린 분비 증가, 글루카곤 분비 억제 및 체중 감소입니다. 또한, 이러한 인크레틴은 내당능 장애가 있는 환자에서 감소합니다. 따라서 치료적 접근법은 효소 DPP-4(dipeptidylpeptidase 4)를 통한 분해를 방지함으로써 GLP-1 및 GIP의 상승 내에 있습니다.
따라서 소위 글립틴은 DPP-4 효소를 억제합니다. HbA1c 감소에서 최상의 결과는 글립틴을 메트포르민, 글리메피리드 또는 피오글리타존과 병용했을 때 달성되었습니다.
이 연구에서 1차 치료제로 메트포르민을 복용하고 있지만 HbA1c가 7.0% 미만인 제2형 당뇨병 환자는 2차 요법으로 글립틴(빌다글립틴 또는 시타글립틴)을 추가 요법으로 일상적으로 받게 됩니다. 이 연구에 참여하지 않은 의사가 처방한 Österreichische Diabetes Gesellschaft(ÖDG). 이 약물은 이 연구에도 불구하고 환자가 받는 T2DM의 ÖDG 표준 치료법입니다. 따라서 글립틴을 사용한 요법은 연구 약물이 아니며 연구의 영향도 받지 않습니다. 연구의 포함 기준을 충족하고 연구에 자발적으로 참여하는 환자만 조사됩니다.
연구 개요
상세 설명
세계보건기구(WHO)는 전 세계적으로 1억 8천만 명이 넘는 사람들이 당뇨병을 앓고 있다고 추정합니다. 이 숫자는 2030년까지 두 배 이상이 될 것입니다. 또한 WHO는 당뇨병이 매년 전 세계적으로 모든 사망의 약 5%를 초래한다고 선언합니다. 심혈관 사건은 T2DM 환자의 가장 흔한 사망 원인입니다. 10년 동안 6000명의 제2형 당뇨병 환자를 관찰한 VERONA 연구에 따르면 모든 사망의 44%가 CVD, 주로 심장마비 및 뇌졸중으로 인해 발생했습니다. 흥미로운 사실은 남성 당뇨병 환자가 CVD에 대한 위험이 2~3배인 반면 여성 T2DM 환자는 심혈관 사건을 겪을 위험이 3~7배라는 사실입니다. 이 현상에 대한 만족스러운 설명은 없습니다.
CVD는 ED에서 발생하는 상태인 죽상동맥경화증에 의해 발생합니다. 따라서 ED는 매우 초기 상태에서 심혈관 위험을 추정하는 중요한 진단 및 예후 매개변수를 나타냅니다. 이러한 ED는 종종 NO의 감소된 생체 활성에 의해 유발됩니다. 이 분자는 내피 산화질소 신타제에 의해 촉매되는 반응에서 L-아르기닌의 산화에 의해 내피 세포에서 합성됩니다. NO는 혈관 확장, 유착 방지 및 증식 방지 활동으로 인해 혈관벽을 보호할 수 있습니다. 실험 및 임상 연구는 T2DM이 ED와 밀접하게 연관되어 있으며 이는 NO의 생체 활성 감소의 결과일 수 있음을 보여줍니다. T2DM에서 이러한 결함을 설명하는 중심 메커니즘은 활성 산소 종에 의한 NO의 불활성화, biopterin 및 NADPH와 같은 NO 합성에 필요한 보조 인자의 양 감소, 인산화에 의한 내피 NO 합성 효소의 억제입니다. (단백질 키나아제 C) 및 O-글리코실화(헥소사민 경로) .
엔도스타틴(ENST)은 항혈관신생인자로서 내피세포의 증식과 이동을 차단하고 내피세포의 세포사멸을 유도하여 혈관신생을 억제합니다. ENST의 기초 혈장 수준은 T2DM 환자에서 더 높으므로 죽상동맥경화증 과정에서 혈관신생 촉진 인자로서 NO의 불활성화를 설명하는 누락된 고리일 수 있습니다.
T2DM에서 혈중 포도당 부하가 높으면 기저막이 부어 미세혈관병증이 발생합니다. 이것은 사구체 경화증으로 인한 고혈압의 발생에 유리합니다. 결국 세 가지 요인이 심장마비와 뇌졸중 위험 증가를 촉진합니다.
- 고혈압
- VLDL 증가(낮은 인슐린 수치로 인해)
- 및 상승된 응고 소인(피브리노겐, 응고 인자 V 및 VIII의 고혈당증 유발 생산으로 인해).
T2DM의 어려움 중 하나는 다발신경병증의 공존입니다. 그 결과 스트레스를 받는 협심증의 증상은 통증이 없어 무증상 경색이 자주 발생하고 종종 CVD 진행의 끝점이 됩니다. 따라서 T2DM 치료의 가장 중요한 목표는 CVD와 같은 이차 합병증의 예방입니다. 따라서 정확한 혈당 조절(HbA1c로 모니터링)은 예방에 중추적인 역할을 합니다. 불행히도 미국과 유럽의 모든 T2DM 환자의 2/3만이 권장 HbA1c 범위(6.5-7.0%)에 있습니다. 결과적으로 경구 항당뇨병 약물은 T2DM의 진행을 지연시키기 위해 영구적인 조정과 강화가 필요합니다. 그러나 메트포르민과 설포닐우레아는 원치 않는 부작용, 특히 저혈당증과 체중 증가 때문에 최적의 치료를 방해합니다.
최근에 인슐린 분비 촉진 효과를 갖는 두 가지 펩타이드 호르몬인 GLP-1과 GIP가 확인되었습니다. 이러한 소위 인크레틴은 영양 상태에서 포도당에 노출된 후 위장관에서 분비됩니다. 생리학적 효과는
- 증가된 인슐린 분비
- 글루카곤 분비 억제
- 및 체중 감소. 내당능 장애가 있는 환자에서 인크레틴 수치가 감소하는 것이 관찰되었습니다. 따라서, 치료적 접근법은 DPP-4 효소를 억제하는 소위 글립틴인 효소 DPP-4(dipeptidylpeptidase 4)를 통한 분해를 방지함으로써 GLP-1 및 GIP의 상승 내에 있습니다.
HbA1c 감소에서 최상의 결과는 글립틴을 메트포르민, 글리메피리드 또는 피오글리타존과 병용했을 때 달성되었습니다.
이 연구에서 1차 약제로 메트포르민을 복용하고 있지만 HbA1c가 7.0% 미만이고 설포닐우레아(야간 저혈당증) 및 글리타존(비만, 체중 증가 및 발목 부종)에 대한 불내성이 있는 T2DM 환자는 이 연구에 참여하지 않은 의사가 처방한 Österreichische Diabetes Gesellschaft(ÖDG)의 지침에 따라 2차 요법으로 글립틴(Vildagliptin 또는 Sitagliptin)을 사용한 추가 요법을 정기적으로 받습니다. 이 약물은 이 연구에도 불구하고 환자가 받는 T2DM의 ÖDG 표준 치료법입니다. 따라서 글립틴을 사용한 요법은 연구 약물이 아니며 연구의 영향도 받지 않습니다. 연구의 포함 기준을 충족하고 연구에 자발적으로 참여하는 환자만 조사됩니다.
연구의 근거
이 연구는 ED에 대한 ODG의 지침에 따라 현대적인 경구용 당뇨병 치료제의 효과를 조사하는 것을 목표로 합니다. 여성과 남성의 염증 매개변수에 대한 약물의 다양한 효과를 밝히기 위해 여성과 남성 환자 간의 결과에 특별한 초점을 맞출 것입니다.
다음 매개변수가 측정됩니다.
- 카테콜아민(노르에피네프린, 도파민, 에피네프린) 카테콜아민은 심리적 스트레스, 신체적 스트레스 또는 저혈당 수치와 같은 스트레스 상황에서 부신에서 방출됩니다. 그들은 수용성이며 혈장 단백질에 50% 결합되어 있습니다. 혈액에서 순환하는 세 가지 주요 카테콜아민은 에피네프린, 노르에피네프린 및 도파민입니다. 이들은 주로 부신수질과 교감신경계의 신경절후 섬유에서 생성됩니다. 카테콜아민의 측정은 적용된 스트레스 상황에 대한 제어 매개변수 역할을 합니다.
- ENST ENST는 XVIII형 콜라겐에서 유래한 20kDa C 말단 조각으로 혈관 형성을 차단하는 내인성 단백질이다. 그것은 내피 세포 증식, 이동 및 혈관 신생을 억제합니다. 동맥 루멘과 외부 외막 맥관으로부터의 확산 한계를 넘어 관류를 유지하고, 죽상경화성 혈장 분자를 침착시키고, 면역 세포와 선조를 모집하고, 플라크내 출혈을 촉진하는 플라크 성장에서 신생혈관 형성의 여러 기능에 대한 증거가 있습니다. ENST는 혈관신생억제 인자로서 이러한 효과와 싸우기 위한 선택의 무기일 수 있습니다.
- BNP 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP)는 32개의 아미노산 펩티드입니다. 주로 심장의 좌심실에서 108개 아미노산 프로호르몬 preproBNP(-BNP)로 합성됩니다. 이 호르몬은 강력한 혈관 확장제이자 소금과 물의 항상성을 조절하는 나트륨 이뇨 인자입니다. BNP는 인간의 심장 조직에 주로 BNP-32로 저장되며 전구체 preproBNP의 양이 적습니다. BNP의 순환 혈장 형태는 BNP-32 및 NH2 말단 부분 proBNP(Nt-proBNP)입니다. BNP 및 Nt-proBNP의 분비 증가는 주로 심실 벽의 긴장 증가, 산소 공급 감소, 급성 심근 경색, 만성 심부전 및 심장 비대에서 발생합니다. Nt-proBNP 수준은 T2DM 환자 코호트에서 상당히 증가한 것으로 나타났습니다. 종합하면, BNP와 Nt-proBNP는 모두 CVD의 민감한 마커 역할을 합니다.
- 경동맥-초음파에 의한 내중막 두께 IMT는 죽상동맥경화성 병변의 존재를 감지하고 진행을 추적하기 위해 일반적으로 외부 초음파로 동맥벽의 두께를 측정합니다. 총경동맥 IMT와 심혈관 위험 인자 사이의 단면적 연관성은 여러 연구에서 입증되었습니다.
- 심박수
- 혈압
- 심전도
연구 유형
등록 (예상)
연락처 및 위치
연구 장소
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Vienna, 오스트리아, 1090
- 모병
- Medical University of Viemma
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연락하다:
- Jeanette Strametz-Juranek, MD
- 전화번호: 4618 0043140400
- 이메일: jeanette.strametz-juranek@meduniwien.ac.at
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수석 연구원:
- Jeanette Strametz-Juranek, MD
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연락하다:
- Alexandra Kautzky-Willer, MD
- 전화번호: 4316 0140400
- 이메일: alexandra.kautzky-willer@meduniwien.ac.at
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수석 연구원:
- Alexandra Kautzky-Willer, MD
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부수사관:
- Alia Sabri, MD
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부수사관:
- Lana Kosi, MD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- T2DM 환자
- 메트포르민 요법
- HbA1c < 7%
- 25 - 69세
제외 기준:
- 임산부
- 치료되지 않은 갑상선 기능 장애
- 신부전(크레아티닌 청소율 < 60 ml/min)
- 불안정한 관상 동맥 심장 질환
- NYHA III 또는 IV
- 지방증을 제외한 중증 간기능 장애(GOT 및 GPT가 ULN보다 3배 높음)
- 코르티손 치료를 받는 환자
- 지난 6개월 이내에 뇌졸중 후 상태
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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여성 당뇨병 환자
여성, 25-75세, 임신하지 않음, 호르몬 대체 요법 사용 여부 T2DM, HbA1c > 메트포르민 단일 요법 사용 시 7%
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남성 당뇨병 환자
25-75세, T2DM, HbA1c > 메트포르민 단일 요법으로 7%
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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엔도스타틴
기간: 기준선
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XVIII형 콜라겐에서 파생된 20kDa C 말단 조각인 ENST는 혈관 형성을 차단하는 내인성 단백질입니다.
그것은 내피 세포 증식, 이동 및 혈관 신생을 억제합니다.
동맥 루멘과 외부 외막 맥관으로부터의 확산 한계를 넘어 관류를 유지하고, 죽상경화성 혈장 분자를 침착시키고, 면역 세포와 선조를 모집하고, 플라크내 출혈을 촉진하는 플라크 성장에서 신생혈관 형성의 여러 기능에 대한 증거가 있습니다.
ENST는 혈관정지 인자로서 이러한 효과와 싸우기 위한 선택의 무기일 수 있습니다.
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기준선
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카테콜라민
기간: 기준선
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카테콜아민은 심리적 스트레스, 신체적 스트레스 또는 저혈당 수치와 같은 스트레스 상황에서 부신에 의해 방출됩니다.
그들은 수용성이며 혈장 단백질에 50% 결합되어 있습니다.
혈액에서 순환하는 세 가지 주요 카테콜아민은 에피네프린, 노르에피네프린 및 도파민입니다.
이들은 주로 부신수질과 교감신경계의 신경절후 섬유에서 생성됩니다.
카테콜아민의 측정은 적용된 스트레스 상황에 대한 제어 매개변수 역할을 합니다.
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기준선
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엔도스타틴
기간: 6개월 후
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6개월 후
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카테콜라민
기간: 6개월 후
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6개월 후
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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뇌 나트륨 이뇨 펩티드
기간: 기준선
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뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP)는 주로 심장의 좌심실에서 108개 아미노산 프로호르몬으로 합성되는 32개 아미노산 펩티드로 강력한 혈관확장제이자 소금과 물의 항상성을 조절하는 나트륨 이뇨 인자입니다. BNP 및 Nt-proBNP는 주로 심실 벽의 긴장 증가, 산소 공급 감소, 급성 심근 경색, 만성 심부전 및 심장 비대와 함께 발생합니다. Nt-proBNP 수준은 당뇨병 환자 코호트에서 상당히 증가한 것으로 나타났습니다. |
기준선
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내막 두께
기간: 기준선
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IMT는 죽상동맥경화성 병변의 존재를 감지하고 진행을 추적하기 위해 일반적으로 외부 초음파로 동맥벽의 두께를 측정합니다.
여러 연구에서 총경동맥 IMT와 심혈관 위험 인자 사이의 단면적 연관성이 입증되었습니다.
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기준선
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성 호르몬
기간: 기준선
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낮은 정상 범위의 총 테스토스테론 농도는 BMI 및 인슐린 저항성과 관련된 다른 요인과 독립적으로 중년 남성의 NCEP에서 정의한 대로 당뇨병 및 대사 증후군의 발병을 예측합니다.
여성의 Hyperandrogenicity는 인슐린 저항성과 밀접한 관련이 있으며 CVD 및 T2DM의 위험 요소를 제시합니다.
호르몬 대체 요법은 포도당 항상성과 지단백질 프로필을 향상시킵니다.
T2DM은 CVD 위험의 여성-성별 관련 차이를 없앴고, 당뇨병 여성은 허혈성 심장 질환 사망률이 남성에 근접합니다.
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기준선
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플라스미노겐 활성제 억제제-1
기간: 기준선
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플라스미노겐 활성제 억제제 1(PAI-1)은 생체 내에서 플라스미노겐 활성화의 주요 생리학적 억제제입니다.
순환하는 PAI-1 수치는 관상 동맥 심장 질환이 있는 환자에서 증가하며 피브린 분해를 감소시켜 죽상혈전증 발병에 중요한 역할을 할 수 있습니다.
증가된 PAI-1 발현은 또한 혈관벽 리모델링에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다.
부분적으로 내장 지방 축적을 동반한 비만을 특징으로 하는 인슐린 저항성 증후군은 PAI-1 발현의 주요 조절 인자로 간주됩니다.
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기준선
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아드레노메둘린
기간: 기준선
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아드레노메둘린(AM)은 다기능성 특성을 가지며, 그 중 혈관확장성 저혈압 효과가 가장 특징적입니다.
특히 심혈관 조직에서 AM 분비는 주로 기계적 스트레스 요인(전단 응력, 염증 및 대사 요인)에 의해 조절됩니다.
병리학적 상태에서 이러한 자극 중 하나 이상에 대한 반응으로 과잉 생산으로 인한 혈장 AM의 상승은 심근 경색, 고혈압, 뇌졸중 및 진성 당뇨병과 같은 심혈관 질환에 존재하는 혈장 AM 수치의 상승을 설명할 수 있습니다.
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기준선
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초민감성 C 반응성 단백질
기간: 기준선
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내피 활성화 및 급성기 반응은 T2DM 환자의 인슐린 저항성 및 비만과 관련이 있습니다.
전향적 연구에 따르면 초민감성 C 반응성 단백질(usCRP)이 향후 심혈관 사건의 위험을 예측하는 데 사용될 수 있습니다.
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기준선
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비대칭 디메틸아르기닌
기간: 기준선
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산화질소 합성 효소의 내인성 억제제인 비대칭 디메틸아르기닌(ADMA)의 증가된 혈장 농도는 내피 기능 장애, 인슐린 저항성 및 죽상동맥경화증과 관련이 있으며 따라서 심혈관 이환율의 지표 역할을 할 수 있습니다.
T2DM에서는 산화질소의 방출 및/또는 생체이용률이 감소합니다.
이 내인성 산화질소 합성 효소 억제제인 ADMA는 최근 산화질소 생합성의 핵심 요소로 부상했습니다.
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기준선
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아디포넥틴
기간: 베이스리와 6개월 후
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아디포넥틴은 렙틴, 안지오텐신 및 레지스틴과 같은 다른 호르몬 외에 내장 지방 조직에서 분비되는 호르몬이며 항염증 및 인슐린 민감성을 나타냅니다.
낮은 혈장 아디포넥틴 농도는 죽상동맥경화증을 촉진하는 것으로 제안되었으며 관상동맥의 조기 CVD 발병 및 다발성 죽상경화성 병변과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.
따라서 아디포넥틴 농도는 CVD 위험에 영향을 미칠 수 있으며 조기 개입을 용이하게 하는 선별 검사 중 하나가 될 수 있습니다.
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베이스리와 6개월 후
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아펠린
기간: 기준선
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새로 발견된 아디포사이토카인 및 수축 촉진제인 아펠린은 백색 지방 조직에서 생산되며 신장과 심장에서도 발현됩니다.
증가하는 증거는 심혈관계의 병리학에서 아펠린의 역할을 암시합니다.
혈장 아펠린은 새로 진단되고 치료받지 않은 T2DM 환자에서 감소합니다.
순환하는 아펠린과 아디포넥틴의 조절은 T2DM 환자에서 동일한 방식으로 나타나는 것 같습니다.
apelin의 조절 장애는 관련 죽상경화성 합병증뿐만 아니라 현성 당뇨병의 확립 메커니즘에 관여할 수 있습니다.
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기준선
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항상성 모델 평가 추정 인슐린 저항성
기간: 기준선
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인슐린 저항성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR)는 공복 인슐린(μU/ml)과 공복 혈당(mg/dl)을 19로 나눈 값을 곱하여 계산됩니다(버전 1.2. 08.12.2008) . 1 미만의 HOMA-IR은 정상으로 간주되는 반면 2 이상의 값은 인슐린 저항성에 대한 힌트입니다. HOMA-IR은 공복 혈당과 인슐린 농도에서 인슐린 저항성과 분비를 평가하는 방법으로 제안되었습니다. T2DM은 높은 HOMA IR이 특징입니다. HOMA-IR은 T2DM에서 CVD의 독립적인 예측인자입니다. |
기준선
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뇌 나트륨 이뇨 펩티드
기간: 6개월 후
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6개월 후
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내막 두께
기간: 6개월 후
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6개월 후
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성 호르몬
기간: 6개월 후
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6개월 후
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플라스미노겐 활성제 억제제-1
기간: 6개월 후
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6개월 후
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아드레노메둘린
기간: 6개월 후
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6개월 후
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초민감성 C 반응성 단백질
기간: 6개월 후
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6개월 후
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비대칭 디메틸아르기닌
기간: 6개월 후
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6개월 후
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아펠린
기간: 6개월 후
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6개월 후
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항상성 모델 평가 추정 인슐린 저항성
기간: 6개월 후
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6개월 후
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Jeanette Strametz-Juranek, MD, MUV, Department of Internal Medicine II, Division of Cardiology
- 수석 연구원: Alexandra Kautzky-Willer, MD, MUV, Department of Medicine III, Division of Endocrinology
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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