Influence de la DPP-4 sur les paramètres inflammatoires chez les diabétiques : aspects de genre

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que plus de 180 millions de personnes dans le monde souffrent de diabète. Ce nombre devrait plus que doubler d'ici 2030. De plus, l'OMS proclame que le diabète cause environ 5 % de tous les décès dans le monde chaque année. Les événements cardiovasculaires sont la cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints de DT2. Selon l'étude VERONA, qui a observé 6 000 patients atteints de DT2 sur 10 ans, 44 % de tous les décès ont été causés par des maladies cardiovasculaires, principalement des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux . Il est intéressant de noter que les hommes diabétiques ont un risque de 2 à 3 fois de maladie cardiovasculaire alors que les femmes atteintes de DT2 ont un risque de 3 à 7 fois de souffrir d'un événement cardiovasculaire bien qu'il n'y ait aucune explication satisfaisante à ce phénomène.

Les maladies cardiovasculaires sont causées par l'athérosclérose, une affection résultant de la dysfonction érectile. Par conséquent, la DE représente un paramètre diagnostique et pronostique important pour estimer le risque cardiovasculaire dans un état très précoce. Une telle dysfonction érectile est souvent causée par une bioactivité réduite du NO. Cette molécule est synthétisée dans les cellules endothéliales par oxydation de la L-arginine dans une réaction catalysée par l'oxyde nitrique synthase endothéliale. Le NO est capable de protéger la paroi vasculaire grâce à ses activités vasodilatatrices, anti-adhésives et anti-prolifératives. Des études expérimentales et cliniques démontrent que le DT2 est étroitement associé à la dysfonction érectile, ce qui peut être la conséquence d'une bioactivité réduite du NO. Les mécanismes centraux expliquant ce défaut dans le DT2 sont l'inactivation du NO par les espèces réactives de l'oxygène, la réduction des quantités de cofacteurs nécessaires à la synthèse du NO, tels que la bioptérine et le NADPH, ainsi que l'inhibition de la NO-synthase endothéliale par phosphorylation (protéine kinase C) et O-glycosylation (voie de l'hexosamine) .

L'endostatine (ENST), un facteur anti-angiogénétique, bloque la prolifération et la migration des cellules endothéliales, induit l'apoptose des cellules endothéliales et inhibe ainsi l'angiogenèse. Les taux plasmatiques basaux d'ENST sont plus élevés chez les patients atteints de DT2 et peuvent donc être le chaînon manquant pour expliquer l'inactivation du NO en tant que facteur pro-angiogénétique dans le processus d'athérosclérose.

Dans le DT2, la charge élevée en glucose dans le sang entraîne un gonflement de la membrane basale et donc une microangiopathie. Ceci favorise la genèse de l'hypertension due à la glomérulosclérose. Finalement, trois facteurs favorisent le risque accru de crise cardiaque et d'accident vasculaire cérébral :

1. Hypertension
2. Augmentation des VLDL (due à de faibles niveaux d'insuline)
3. et disposition élevée de la coagulation (due à la production induite par l'hyperglycémie de fibrinogène, de facteurs de coagulation V et VIII) .

Une des difficultés du DT2 est la coexistence de polyneuropathies. Par conséquent, les symptômes de l'angine de poitrine sous stress sont indolores, de sorte que les infarctus silencieux sont fréquents et souvent le point final de l'évolution des maladies cardiovasculaires. Ainsi, l'objectif le plus important de la thérapie T2DM est la prévention des complications secondaires telles que les maladies cardiovasculaires. Par conséquent, l'ajustement exact de la glycémie (suivi par l'HbA1c) joue un rôle central dans la prévention. Malheureusement, seuls les deux tiers de tous les patients atteints de DT2 aux États-Unis et en Europe se retrouvent dans l'intervalle d'HbA1c recommandé (6,5-7,0 %). Par conséquent, les médicaments antidiabétiques oraux nécessitent un ajustement et une intensification permanents pour retarder la progression du DT2. Cependant, la metformine et la sulfonylurée font dérailler le traitement optimal en raison d'effets secondaires indésirables, en particulier l'hypoglycémie et la prise de poids.

Récemment, deux hormones peptidiques, GLP-1 et GIP, ayant des effets insulinotropes ont été identifiées. Ces soi-disant incrétines sont sécrétées par le tractus gastro-intestinal après exposition au glucose dans l'alimentation. Les effets physiologiques entraînent

• augmentation de la sécrétion d'insuline
• inhibition de la sécrétion de glucagon
• et réduction du poids corporel. Il a été observé que les taux d'incrétines sont réduits chez les patients présentant une intolérance au glucose. Ainsi, l'approche thérapeutique réside dans l'élévation du GLP-1 et du GIP en empêchant leur dégradation par l'enzyme DPP-4 (dipeptidylpeptidase 4), les dites gliptines qui inhibent les enzymes DPP-4.

Les meilleurs résultats en matière de réduction de l'HbA1c ont été obtenus lorsque les gliptines étaient associées à la metformine, au glimépiride ou à la pioglitazone .

Dans cette étude, des patients atteints de DT2, prenant de la metformine en première intention mais n'atteignant pas une HbA1c inférieure à 7,0 % et présentant une intolérance aux sulfonylurées (hypoglycémie pendant la nuit) et aux glitazones (obésité, prise de poids et œdème de la cheville), recevoir systématiquement un traitement complémentaire avec des gliptines (Vildagliptine ou Sitagliptine) comme traitement de deuxième intention conformément aux directives de l'Österreichische Diabetes Gesellschaft (ÖDG) prescrit par un médecin non impliqué dans cette étude. Ce médicament est un traitement standard ÖDG dans le DT2, que les patients reçoivent malgré tout malgré cette étude. Par conséquent, le traitement par les gliptines n'est pas un médicament à l'étude et n'est pas non plus influencé par l'étude. Seuls les patients qui répondront aux critères d'inclusion de l'étude et participeront volontairement à l'étude seront étudiés.

Justification de l'étude

Cette étude vise à étudier les effets d'un médicament antidiabétique oral moderne selon les directives de l'ÖDG sur la dysfonction érectile. Un accent particulier sera mis sur les résultats entre les patients féminins et masculins afin d'élucider les différents effets des médicaments sur les paramètres inflammatoires chez les femmes et les hommes.

Les paramètres suivants seront mesurés :

• Catécholamines (norépinéphrine, dopamine, épinéphrine) Les catécholamines sont libérées par la glande surrénale dans des situations de stress comme le stress psychologique, le stress physique ou l'hypoglycémie. Ils sont hydrosolubles et liés à 50 % aux protéines plasmatiques. Les trois principales catécholamines qui circulent dans le sang sont l'épinéphrine, la noradrénaline et la dopamine. Ils sont principalement produits à partir de la médullosurrénale et des fibres postganglionnaires du système nerveux sympathique. La mesure des catécholamines sert de paramètre de contrôle des situations de stress appliquées.
• ENST L'ENST, fragment C-terminal de 20 kDa issu du collagène de type XVIII, est une protéine endogène qui bloque la formation des vaisseaux sanguins. Il inhibe la prolifération, la migration et l'angiogenèse des cellules endothéliales. Il existe des preuves de plusieurs fonctions de néovascularisation dans la croissance de la plaque qui maintiennent la perfusion au-delà des limites de diffusion à partir de la lumière de l'artère et des vasa vasorum adventitiels externes, déposent des molécules plasmatiques pro-athérogènes, recrutent des cellules immunitaires et des progéniteurs et favorisent l'hémorragie intraplaque . L'ENST, en tant que facteur angiostatique, pourrait être l'arme de choix pour lutter contre ces effets.
• Le BNP Brain natriuretic peptide (BNP) est un peptide de 32 acides aminés. Il est synthétisé principalement dans le ventricule gauche du cœur sous forme de préproBNP (-BNP) pro-hormone de 108 acides aminés. L'hormone est un puissant vasodilatateur et un facteur natriurétique régulant l'homéostasie du sel et de l'eau. Le BNP est stocké dans le tissu cardiaque humain principalement sous forme de BNP-32 avec une quantité moindre de précurseur préproBNP. Les formes plasmatiques circulantes du BNP sont le BNP-32 et le proBNP de la portion NH2-terminale (Nt-proBNP). L'augmentation de la sécrétion de BNP et de Nt-proBNP se produit principalement avec une augmentation de la tension dans les parois ventriculaires, une diminution de l'apport d'oxygène, un infarctus aigu du myocarde, une insuffisance cardiaque chronique et une hypertrophie du cœur . Le niveau de Nt-proBNP s'est avéré significativement élevé dans la cohorte de patients atteints de DT2. Pris ensemble, le BNP et le Nt-proBNP servent de marqueurs sensibles des MCV .
• Épaisseur intima-média (par échographie carotidienne) L'IMT est une mesure de l'épaisseur des parois artérielles, généralement par échographie externe, pour détecter la présence et suivre l'évolution des lésions athérosclérotiques. Des associations transversales entre l'IMT de l'artère carotide commune et les facteurs de risque cardiovasculaire ont été démontrées dans plusieurs études.
• Rythme cardiaque
• Pression artérielle
• ECG